以下文章來源于：瞪羚社
正如諾獎得主 Jennifer Doudna 在自述中所說，“基因編輯技術正將整個生物科技領域推向前所未有的高度?！?/span>
作為21世紀生物技術領域最偉大的發(fā)現，基因編輯技術在藥物研發(fā)方面有著廣闊的應用前景，甚至被譽為“上帝的手術刀”。基因編輯技術的誕生，使科學家們能夠精確地靶向和改造生物體基因組的特定基因序列，為未來人們按照自己的意愿譜寫生命之書帶來無限可能。
近日，久負盛名的新藥界“基因編輯第一股”百奧賽圖通過聆訊，港交所即將迎來一家兼具“淘金者”和“賣鏟人”屬性的混合型18A。
百奧賽圖的業(yè)務模式
2009年基因編輯剛起步的年代，百奧賽圖便抓住了技術發(fā)展的機遇，經過在基因編輯領域10多年的耕耘，百奧賽圖開發(fā)了數千種基因編輯動物模型，為國內外客戶提供創(chuàng)新模式動物以及臨床前藥理藥效 CRO 服務，在藥物評價領域里站穩(wěn)腳跟。
百奧賽圖深知技術的革新才能創(chuàng)造出差異化的競爭力，早在2013年提前布局，突破性的開發(fā)了全球稀缺的 SUPCE 超大片段基因編輯技術，基于此自主研發(fā)出頂級資產—— RenMice 全人抗體小鼠平臺，并進一步整合全平臺資源開展規(guī)?；目贵w開發(fā)——“千鼠萬抗”計劃，實現了向制藥界 Biotech 的升級。
作為“另類”的制藥界“新物種”，百奧賽圖正朝著“全球新藥發(fā)源地”的宏偉目標果敢進發(fā)，以嶄新的姿態(tài)迎接投資者的擁抱。
背靠基因編輯技術平臺的扎實根基
CRO、模式動物、抗體發(fā)現業(yè)務三位一體
在資本的寒冬下，生科領域的投資環(huán)境正加速惡化，投資者們開始對只會“燒錢”、不會“自我造血”的 Biotech 們逐漸失去耐心。
百奧賽圖 Biotech + CRO 制藥界新模式的橫空出世，為市場提供了全新的發(fā)展道路。
憑借基因編輯技術平臺和高標準的動物中心的獨特優(yōu)勢，百奧賽圖建立了2500多種自主研發(fā)的基因編輯小鼠和細胞模型，尤其是在腫瘤免疫浪潮興起的早期，推動用靶點人源化小鼠來進行人源抗體藥物的臨床前評價的新思路，改變了傳統(tǒng)藥物評價路徑，其中PD-1靶點人源化小鼠更是為中國PD-1抗體的迅猛發(fā)展提供了關鍵助力。
如今藥物安評“猴”荒，創(chuàng)新動物模型又有可能帶來怎樣的驚喜？
在這個群雄逐“鼠”的時代，創(chuàng)新的思維和底層技術的支撐讓百奧賽圖始終從高一層的維度走在賽道的前列。更加可貴的是，百奧賽圖是率先將創(chuàng)新模式動物反向銷售歐美的公司，生物技術的增值變現能力初現，2021年其模式動物銷售同比增長63%，毛利率達到75%。
并且在眾多創(chuàng)新動物模型基礎上百奧賽圖拓展出成熟的臨床前藥理藥效CRO 服務業(yè)務，2021年CRO業(yè)務營收占比達30%，在全球TOP10制藥企業(yè)中，9家都與百奧賽圖建立了長期穩(wěn)定的合作伙伴關系，實力獲國際認可。不僅如此，模式動物與臨床前藥理藥效平臺還為后期百奧賽圖新一階的高維超越奠定了堅實的基礎。
百奧賽圖能建立起巨大行業(yè)優(yōu)勢的秘訣是什么？
核心是技術的源頭創(chuàng)新。百奧賽圖自主開發(fā)了3大基因編輯技術體系：ESC/HR技術、EGE技術和SUPCE技術。值得一提的是，利用獨一無二的 SUPCE超大片段基因編輯技術，百奧賽圖花費六年時間自主研發(fā)了抗體藥物研發(fā)中最稀缺、最硬核的 RenMice 全人抗體小鼠平臺。目前，RenMice 平臺已與包括百濟神州、信達生物、美國 Xencor 在內的14家跨國藥企達成授權合作，正面印證百奧賽圖全球領先的“硬核技術實力”。
正是全人抗體小鼠平臺的研發(fā)成功，讓百奧賽圖將目光投向抗體新藥研發(fā)邏輯的根本性突破，提出成為全球新藥發(fā)源地的企業(yè)目標。在 RenMice 全人抗體小鼠平臺的基礎上，百奧賽圖結合自身基因編輯技術、體內高通量藥物篩選評價優(yōu)勢，打造了全人抗體藥物研發(fā)的全鏈條能力，并創(chuàng)新性地提出了令人矚目的“千鼠萬抗”計劃，來持續(xù)不斷的產出安全性有效性好的優(yōu)質候選抗體分子。
截止目前，百奧賽圖已經構建了超過980個靶點基因敲除的全人抗體小鼠，達成了24項抗體藥物合作開發(fā)和授權轉讓交易。隨著項目的不斷推進，百奧賽圖有望迎來研發(fā)里程碑和銷售分成等長期收益。在抗體發(fā)現業(yè)務迅猛發(fā)展的推動下，2021年度百奧賽圖的抗體業(yè)務增速達115%，整體營業(yè)收入增長40%。
百奧賽圖業(yè)務收入（來源：百奧賽圖招股書）
不難發(fā)現，百奧賽圖正在以全球化的模式動物業(yè)務和臨床前 CRO 服務作為現金流的基礎保障，加之抗體新藥發(fā)現業(yè)務的增長動力引擎加持，平穩(wěn)推動企業(yè)業(yè)績和估值共同提升，為成為全球新藥發(fā)源地保駕護航。這種新型的商業(yè)模式能夠很好的分散風險，且底層技術的支撐提供了高增長潛力，相信在不久的將來，百奧賽圖的制藥屆“新物種”模式將會成為全球抗體藥物研發(fā)企業(yè)爭相效仿的典范。
02
手握最硬核的稀缺資產
全力打造“中國式的再生元”
以史為鑒，可知興替。
1986年，全球首款單克隆抗體藥物 Muromonab 在美上市，用于預防器官移植患者的免疫排斥反應。作為全鼠源抗體，Muromonab 表現出強烈的免疫原性，常常被免疫系統(tǒng)當作“敵人”。這不僅降低了抗體的治療效果，還導致很多患者出現了嚴重的藥物副作用。2010年，由于藥效差、副作用強等問題，這款頗具歷史意義的單抗藥物被迫退市。如何開發(fā)更安全有效的抗體，成為抗體藥物研發(fā)領域最棘手的問題。
全人抗體小鼠的誕生，徹底實現了抗體藥物的“完美偽裝”，成為抗體藥物發(fā)展史上最重要的里程碑。2002年，全球首款全人源單克隆抗體藥修美樂在美獲批上市，連續(xù)九年蟬聯(lián)全球“藥王”寶座，年銷售額峰值超過200億美元。
為維持平臺的稀缺性，擁有全人抗體小鼠平臺的先驅企業(yè)們紛紛構筑起難以撼動的“專利長城”。再生元和 Kymab 耗費巨大的工程將小鼠抗體基因通過多步替換為人源抗體基因，但這項技術被他們牢牢攥在自己手中僅與賽諾菲等頭部跨國藥企深度綁定。在“宇宙級 CRO”藥明康德都束手無策的超高專利技術壁壘面前，百奧賽圖卻憑借 SUPCE 超大片段基因編輯技術一鳴驚人，自主研發(fā)出 RenMice 全人抗體小鼠平臺，成功打破了跨國企業(yè)的技術壟斷。
那么，百奧賽圖的 RenMice 全人抗體小鼠平臺到底有多值錢呢？
作為全人源化抗體時代最硬核、最稀缺的技術資產，全人抗體小鼠平臺自然成為了跨國藥企們爭奪的焦點。2006年，擁有 Xenomouse 平臺的 Abgenix 被安進以22億美元的價格收購。2009年，百時美施貴寶以24億美元的價格收購 Medarex，旗下的 HuMab 平臺不負所望，誕生了暢銷榜前十的全人源化 PD-1 單抗 O 藥。再生元的 Veloclmmune 全人抗體小鼠平臺更是宛如一只會下金雞蛋的母雞，孵化出包括埃博拉藥 Inmazeb、新冠藥sarilumab 在內的一系列舉世矚目的明星藥物。
更加不可思議的是，在 Veloclmmune 平臺的助力下，再生元能夠將平均43億美元的抗體藥物研發(fā)成本降低至7.3億美元。2021年，再生元的營業(yè)收入160.7億美元，歸屬母公司凈利潤80.8億美元，每股收益達到71.97美元，成為全球 TOP10 藥企中每股收益最高的企業(yè)。這也標志著再生元模式已取得資本市場的高度認可。
擁有 RenMice 全人抗體小鼠平臺的百奧賽圖，也在全力打造一個“中國式的再生元”。RenMice 小鼠采用SUPCE技術原位一步替換成人源抗體基因，可以制備出多樣性好、親和力高的全人抗體。基于 RenMice 全人抗體小鼠平臺和公司先進的基因編輯技術，百奧賽圖已成功打造了全人單抗、雙抗、雙抗 ADC、GPCR 及類 TCR 抗體新藥發(fā)現技術平臺，且還在進行更廣的布局：NK cluster、MHC 和 TCR人源化小鼠平臺正在陸續(xù)研發(fā)中，可長期保持其技術競爭力壁壘。
一個“中國式的再生元”即將在世界的東方冉冉升起。
03
開啟全人抗體新藥規(guī)?；邪l(fā)新紀元
持續(xù)增值能力不斷提升
除去靶點確認環(huán)節(jié)，傳統(tǒng)抗體藥物需要經歷早期逐個靶點研究、體外檢測開發(fā)、靶點驗證、抗體人源化、先導篩選及優(yōu)化研究等復雜環(huán)節(jié)，開發(fā)周期平均需要13.5年，其中臨床前開發(fā)所需時間為5.5年，臨床平均開發(fā)時間為8年。
2020年初，百奧賽圖將公司成熟的基因編輯平臺、藥理藥效評價平臺和五大抗體藥物發(fā)現平臺有機結合，創(chuàng)造式地提出了evidence-based “千鼠萬抗”計劃，顛覆了傳統(tǒng)的 Biotech 研發(fā)模式，開啟了抗體藥物規(guī)?；邪l(fā)的新紀元。
與傳統(tǒng)的抗體藥物研發(fā)流程不同，“千鼠萬抗”采用規(guī)?；h(huán)論證的體內藥效評價方式，再加上高通量的單B細胞發(fā)現系統(tǒng)，能夠將臨床前研發(fā)階段由5.5年縮短為12到18個月，省時省力地解決傳統(tǒng)方法在開發(fā)臨床應用的有效性和安全性方面的挑戰(zhàn)。
在兩年左右的時間里，“千鼠萬抗”項目已產出200多個具有 “First in class” 和 “Best in class” 潛能的抗體Hits分子，與德國默克、華潤生物、正大天晴等藥企達成了24項抗體藥物的合作開發(fā)和授權轉讓，此業(yè)務或將成為百奧賽圖后續(xù)收入持續(xù)增長的強勁來源。
“千鼠萬抗”計劃循環(huán)論證的體內藥效評價（來源：百奧賽圖招股書）
困難靶點的抗體研發(fā)也一直是制藥領域的重要問題。以人類疾病的“重災區(qū)” GPCR 為例，由于人源蛋白和鼠源蛋白高度類似，抗原往往會被小鼠的免疫系統(tǒng)誤認為“自己人”，不能激活免疫系統(tǒng)產生抗體。近年370個潛在 GPCR 成藥靶點中僅有2個抗體藥研發(fā)成功。“千鼠萬抗”將通過基因敲除RenMice的方式為這些傳統(tǒng)意義上的“難產”抗體提供解決方案。
“千鼠萬抗”和五大抗體發(fā)現平臺的背后，蘊藏著百奧賽圖成為全球新藥發(fā)源地的戰(zhàn)略目標和宏偉藍圖，更多差異化的靶點和藥物形式將為這一目標注入新鮮血液。在“千鼠萬抗”項目的推動下，GPCR 抗體新藥發(fā)現平臺針對15個靶點已獲得結合人GPCR的抗體序列。
除了單抗，百奧賽圖利用共輕鏈小鼠RenLite的優(yōu)勢，重點布局雙抗及雙抗ADC等新型藥物領域；200個TAA靶點理論上可產生2萬種組合，雙抗ADC平臺將通過規(guī)?；腃DX和PDX體內藥效，對這2萬個組合進行高通量篩選，從而獲得一系列具備高度差異化和創(chuàng)新性的雙抗ADC分子，為取得更好的臨床轉化率創(chuàng)造可能；基于對 RenMice 小鼠的深度改造，類 TCR 抗體技術平臺也可為靶向清除特腫瘤、感染和衰老細胞等更多的胞內靶點提供候選分子。
以基因編輯為底層基礎，從創(chuàng)新動物模型到臨床前CRO業(yè)務，再到稀缺的規(guī)?；丝贵w開發(fā)，百奧賽圖將自己打磨成全球最稀缺、最硬核的新藥研發(fā)平臺型 Biotech，以“高維”的模式持續(xù)領跑行業(yè)前沿。
結語：擁有全球稀缺的硬核平臺資產，具備過硬的臨床前藥物開發(fā)實力，再加上在基因編輯領域的深厚根基和強大的自我造血能力，百奧賽圖的未來值得期待。
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