以下文章來源于：醫(yī)藥觀瀾
作為當(dāng)下全球研發(fā)的熱門靶點(diǎn)之一，針對趨化因子受體（CXCR4）的新藥開發(fā)近期迎來諸多進(jìn)展。今年7月，盛世泰科自主研發(fā)的CXCR4拮抗劑CGT-1881在美國獲批臨床，成為該公司首個(gè)中美雙報(bào)獲批的新藥項(xiàng)目。今年6月，勁方醫(yī)藥宣布與BioLineRx公司合作，共同開發(fā)后者管線中接近新藥上市申請（NDA）階段的CXCR4抑制劑motixafortide。此外，全球還有多款圍繞該靶點(diǎn)開發(fā)的創(chuàng)新療法正在研究中。CXCR4是一種已被證實(shí)的治療靶點(diǎn)，其中CXCR4拮抗劑作為干細(xì)胞動員劑已經(jīng)在臨床上得到廣泛應(yīng)用。然而，自2008年首款CXCR4拮抗劑誕生以來，全球尚未有針對該靶點(diǎn)的藥物獲批上市。隨著越來越多靶向CXCR4的創(chuàng)新療法在臨床研究中取得突破，這類產(chǎn)品有望為腫瘤、罕見病等更多疾病領(lǐng)域帶來治療選擇和獲益。CXCR4中文全稱為趨化因子受體4，也稱融合素或分化簇184（CD184），屬于G蛋白耦聯(lián)受體（GPCR）家族的一員。它在體內(nèi)大部分組織和器官上都有表達(dá)，包含腦、胸腺、淋巴組織、脾、胃和小腸，以及特定細(xì)胞類型如造血干細(xì)胞（HSC）、成熟淋巴細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等。在正常生理?xiàng)l件下，CXCR4發(fā)揮多種作用。CXCR4與其配體SDF-1（又稱CXCL12）結(jié)合后，可通過促進(jìn)CXCR4二聚體形成、空間構(gòu)象改變、內(nèi)化以及激活與其相偶聯(lián)的G蛋白等機(jī)制，從而激活多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，進(jìn)而影響細(xì)胞的趨化、運(yùn)動、黏附、分泌、血管生成、生長等生物學(xué)行為。
▲與CXCR4/SDF-1有關(guān)的關(guān)鍵信號通路（圖片來源：參考資料[3]）例如，在干細(xì)胞動員方面，SDF-1/CXCR4可以誘導(dǎo)CD34造血干細(xì)胞的增殖，以及介導(dǎo)造血干細(xì)胞的動員與歸巢。研究證明，骨髓中造血干細(xì)胞動員到外周血有一個(gè)條件，就是擺脫骨髓基質(zhì)的束縛以及穿越骨髓內(nèi)皮細(xì)胞的隔膜，脫離骨髓基質(zhì)的束縛過程就包括去除SDF-1與CXCR4結(jié)合后所產(chǎn)生黏附及趨化作用。在腫瘤方面，CXCR4在超過70％的人類癌癥中過度表達(dá)，對腫瘤的生長、侵襲、血管生成、轉(zhuǎn)移和對治療藥物的耐藥性起著重要作用，其表達(dá)常常與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。CXCR4拮抗劑被證明可以改變腫瘤與基質(zhì)的相互作用，使癌細(xì)胞對細(xì)胞毒性藥物敏感，減少腫瘤生長和轉(zhuǎn)移負(fù)擔(dān)。在HIV感染方面，CXCR4也有參與其中。HIV的外殼與靶細(xì)胞膜的融合是HIV有效感染靶細(xì)胞的第一步，在這一融合過程中需要輔助受體CXCR4或CCR5的參與。如果能夠阻斷HIV外殼上的糖蛋白gp120與CXCR4的結(jié)合，將會有效地降低HIV對靶細(xì)胞的感染。在WHIM綜合癥方面，SDF-1/CXCR4與這種少見的免疫缺陷性疾病密切相關(guān)。SDF-1與CXCR4結(jié)合后所引發(fā)的激活信號以及隨后的抑制信號之間的平衡失調(diào)，會導(dǎo)致信號通路的異常活化，造成了其趨化、F肌動蛋白以及鈣流等生物學(xué)行為的增強(qiáng)。基于SDF-1/CXCR4廣泛的生物學(xué)意義，特別是在造血干細(xì)胞的動員與歸巢、腫瘤的轉(zhuǎn)移與生長、HIV感染等方面的作用，CXCR4已成為當(dāng)下前沿的研究靶點(diǎn)之一。其中，干細(xì)胞動員成為CXCR4拮抗劑開發(fā)率先取得突破的一個(gè)治療領(lǐng)域。普樂沙福之后，全球第二款CXCR4拮抗劑即將遞交NDA
2008年12月，全球首款CXCR4拮抗劑在美國獲批，用于聯(lián)合粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF），一起動員非霍奇金淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤病人的造血干細(xì)胞進(jìn)入外周血，以供收集和進(jìn)行之后的自體移植。這款產(chǎn)品就是賽諾菲（Sanofi）旗下的健贊（Genzyme）公司的普樂沙福（plerixafor，研發(fā)代號AMD3100）。2018年12月，該藥作為非霍奇金淋巴瘤患者的造血干細(xì)胞移植動員劑在中國獲批上市。造血干細(xì)胞移植又稱骨髓移植，是一種重建患者正常造血和免疫功能的治療方法，簡單來說就是將健康的造血干細(xì)胞注入患者體內(nèi)，以取代受損或病變的骨髓。然而，要采集足量的造血干細(xì)胞并不容易。由于造血干細(xì)胞在外周血（除骨髓之外的血液）的含量極低，必須通過“動員”才能使造血干細(xì)胞自骨髓釋放至外周血，再通過血細(xì)胞分離采集技術(shù)而獲得。
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在普樂沙福誕生前，接受造血干細(xì)胞移植的患者主要選擇G-CSF單藥或者聯(lián)合化療藥物等傳統(tǒng)的動員策略。這類方法往往干細(xì)胞采集成功率不高，且副作用較大，很多患者因采集不到足量的造血干細(xì)胞導(dǎo)致無法進(jìn)行移植，或者移植后出現(xiàn)感染、造血恢復(fù)不良等并發(fā)癥。普樂沙福的有效性和安全性在兩項(xiàng)全球3期臨床研究中得以證明，它與G-CSF聯(lián)用的動員效果優(yōu)于單用G-CSF，可大幅促進(jìn)自體造血干細(xì)胞動員成功率。首款CXCR4拮抗劑的誕生也為這一領(lǐng)域的新藥開發(fā)帶來一定信心，此后越來越多生物醫(yī)藥公司加入CXCR4靶向療法的研發(fā)中。其中，開頭提到勁方醫(yī)藥于今年6月引進(jìn)的motixafortide（BL-8040）就是一款靶向趨化因子受體CXCR4的多肽類拮抗劑。在一項(xiàng)針對多發(fā)性骨髓瘤自體造血干細(xì)胞移植的3期GENESIS試驗(yàn)中，該藥聯(lián)合G-CSF療法動員造血干細(xì)胞并達(dá)到所有主要及次要終點(diǎn)。目前，BioLineRx公司已經(jīng)與FDA完成pre-NDA會議溝通。若順利獲批，motixafortide將成為全球第二款CXCR4靶向藥。值得一提的是，motixafortide還在針對晚期胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）二線治療的2a單臂試驗(yàn)中取得積極結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，候選藥與抗PD-1抗體Keytruda和化療聯(lián)用表現(xiàn)出可喜的抗癌活性，能夠?yàn)榛颊邘砼R床獲益。研究表明，通過抑制CXCR4的功能，motixafortide能夠影響免疫細(xì)胞運(yùn)輸、效應(yīng)T細(xì)胞的腫瘤浸潤，以及減少腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制細(xì)胞，從而將“冷”腫瘤變“熱”。盛世泰科、和譽(yù)醫(yī)藥等均看好，更多前沿療法正在開發(fā)中
除了上述已獲批或者即將進(jìn)入NDA階段的兩款產(chǎn)品，目前全球還有多款CXCR4拮抗劑正在開發(fā)中。根據(jù)ClinicalTrials網(wǎng)站，下面節(jié)選部分正在進(jìn)行臨床開發(fā)的產(chǎn)品作介紹。Mavorixafor（ABSK081，X4P-001）：由X4 Pharmaceutials開發(fā)的一款口服CXCR4拮抗劑，曾獲美國FDA授予突破性療法認(rèn)定和孤兒藥資格。和譽(yù)醫(yī)藥于2019年7月與X4 Pharmaceutics達(dá)成獨(dú)家合作協(xié)議，獲得它在大中華地區(qū)腫瘤等適應(yīng)癥的臨床開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。據(jù)和譽(yù)醫(yī)藥早前新聞稿介紹，mavorixafor在腫瘤免疫治療方面也擁有巨大潛力，CXCR4的阻斷不僅能提高CD8陽性T細(xì)胞的數(shù)量和活性，而且能改變腫瘤微環(huán)境促進(jìn)T細(xì)胞在腫瘤內(nèi)的浸潤，因而與免疫檢查點(diǎn)抑制劑或其它藥物聯(lián)合治療可具有協(xié)同效應(yīng)。2021年7月，和譽(yù)醫(yī)藥已在中國啟動ABSK081與君實(shí)生物的特瑞普利單抗聯(lián)合治療三陰性乳腺癌的1b/2期臨床試驗(yàn)。在海外，mavorixafor正在開展針對先天免疫缺陷性疾病WHIM綜合征的注冊性臨床3期試驗(yàn)。CGT-1881：盛世泰科在研的一款高效、高選擇性的新一代CXCR4拮抗劑，具備一定新穎性和差異化優(yōu)勢。據(jù)悉，它采用口服給藥，相比于已上市的注射藥品有更好的用藥便利性和可及性。同時(shí)，這款產(chǎn)品在口服生物利用度和穿越血腦屏障等方面具有明顯優(yōu)勢。今年6月和7月，CGT-1881先后在中國和美國獲批臨床，成為該公司首個(gè)中美雙報(bào)獲批的新藥項(xiàng)目。除了率先開發(fā)用于干細(xì)胞動員之外，該產(chǎn)品未來將在中美開展其它臨床適應(yīng)癥如WHIM綜合癥。布利沙福（burixafor，TG-0045）：太景醫(yī)藥在研的一款CXCR4拮抗劑，也是該公司第一個(gè)自主研發(fā)并取得FDA新藥臨床試驗(yàn)申請（IND）批件的創(chuàng)新藥物。公開資料顯示，該產(chǎn)品具備應(yīng)用于多種適應(yīng)癥的潛力，不僅可以高效率的將骨髓內(nèi)的干細(xì)胞驅(qū)動至周邊循環(huán)血中，以便提供血癌病人骨髓干細(xì)胞移植治療；而且在動物模型中被證明，它對于缺血組織的修復(fù)如腦中風(fēng)、心肌梗塞、末肢缺血等都有治療效果；此外，它還具有化療增敏的作用，可延緩化療后的血癌病人復(fù)發(fā)。目前，該產(chǎn)品正在美國進(jìn)行2期臨床試驗(yàn)，它還在中國完成一項(xiàng)治療復(fù)發(fā)或難治性急性髓系白血病成人患者的1期臨床研究。2020年，太景醫(yī)藥與韓國生物科技公司GPCR簽署布利沙福的全球權(quán)利轉(zhuǎn)讓合約。Ulocuplumab（BMS-936564）：百時(shí)美施貴寶（BMS）公司開發(fā)的一種全人源 IgG4抗CXCR4抗體，可抑制CXCR4與CXCL12的結(jié)合，擬開發(fā)用于治療復(fù)發(fā)性或難治性急性髓性白血病、慢性淋巴性白血病、非霍奇金淋巴瘤等瘤種。目前，BMS公司正在全球開展一項(xiàng)治療華氏巨球蛋白血癥（WM）的1/2期臨床試驗(yàn)。此外，圍繞CXCR4/SDF-1信號通路，科學(xué)家們還在開發(fā)不同的創(chuàng)新療法。例如泰宗生物正在開發(fā)一款可以與細(xì)胞表面CXCR4受體結(jié)合的SDF-1的類似物PTX-9908。它結(jié)合CXCR4受體后，會抑制腫瘤周圍新血管的生成，從而阻斷腫瘤細(xì)胞的生長和擴(kuò)散。在健康志愿者和腫瘤病人身上進(jìn)行的1/2期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，PTX-9908在人體內(nèi)具有良好的安全性和耐受性，同時(shí)也對一些腫瘤有一定的治療作用。目前，該產(chǎn)品正在肝細(xì)胞癌患者中開展1/2期臨床研究，并已在中國遞交臨床試驗(yàn)申請。研究還發(fā)現(xiàn)，攜帶CXCR4拮抗劑的溶瘤疫苗病毒（OVV）通過強(qiáng)烈抑制癌癥初始細(xì)胞（CIC）和腫瘤微環(huán)境中的多種其他免疫抗性，與單純的溶瘤病毒治療相比，改善了異種移植模型的無腫瘤生存情況。這種療法在臨床前模型中展現(xiàn)的廣泛抗腫瘤活性，具有控制轉(zhuǎn)移性生長和逆轉(zhuǎn)免疫抑制性腫瘤微環(huán)境的能力。值得注意的是，Tactiva Therapeutics公司已于2018年11月宣布獲得一種攜帶CXCR4抗體的溶瘤疫苗病毒的使用權(quán)，擬用于治療卵巢癌。未來，我們也希望科學(xué)的進(jìn)步能夠在CXCR4的新藥開發(fā)領(lǐng)域取得更多進(jìn)展，早日將創(chuàng)新成果轉(zhuǎn)化為造福病患的療法。
參考資料（可上下滑動查看）
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