Long-COVID治療：為什么世界仍在等待？

以下文章來(lái)源于同寫意 ，作者寫意君

這是一場(chǎng)不受歡迎的漫長(zhǎng)而驚險(xiǎn)的旅程，數(shù)百萬(wàn)人生活在Long-COVID當(dāng)中，后者屬于一種復(fù)雜的、有時(shí)會(huì)使人衰弱的綜合征，在急性SARS-CoV-2感染后可以持續(xù)數(shù)月或數(shù)年。目前還沒(méi)有經(jīng)過(guò)證實(shí)的治療方法，這讓醫(yī)生和患者像是在“打地鼠”一樣疲于應(yīng)對(duì)。

有時(shí)，患有這種綜合癥的人會(huì)求助于未經(jīng)檢驗(yàn)的、自行規(guī)定的療法。雖然至少有26項(xiàng)Long-COVID治療的隨機(jī)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，但許多試驗(yàn)規(guī)模太小或缺乏必要的對(duì)照組，無(wú)法給出明確的結(jié)果。

倫敦帝國(guó)理工學(xué)院的免疫學(xué)家Danny Altmann說(shuō)：“如果你觀察這個(gè)時(shí)刻的Long-COVID，我真的會(huì)描繪出一幅有點(diǎn)‘荒野西部’和絕望的畫面?！?/span>

即便如此，研究人員正在縮小Long-COVID的病理基礎(chǔ)。明年，關(guān)鍵的試驗(yàn)可能會(huì)產(chǎn)生針對(duì)免疫系統(tǒng)、血塊或冠狀病毒本身潛伏碎片的藥物的結(jié)果。Altmann說(shuō)：“我仍然很樂(lè)觀。正確的事情正在發(fā)生，而且有相當(dāng)數(shù)量的資金。會(huì)有一些東西的?！?/span>

開(kāi)發(fā)Long-COVID療法的一個(gè)關(guān)鍵障礙，是對(duì)疾病根本原因的不確定性。在過(guò)去的兩年里，許多假說(shuō)成為了先行者，研究者希望，深入了解哪些假說(shuō)是正確的，可以幫助他們開(kāi)發(fā)治療方法。

越來(lái)越多的證據(jù)表明，揮之不去的SARS-CoV-2或病毒片段繼續(xù)通過(guò)刺激免疫系統(tǒng)造成麻煩。也有跡象表明，感染產(chǎn)生的抗體會(huì)錯(cuò)誤地攻擊身體自身的蛋白質(zhì)，在最初發(fā)病后很長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)造成損害。研究者發(fā)現(xiàn)了一些征兆，表明COVID-19可能會(huì)導(dǎo)致微小的血凝塊，阻止氧氣流向組織。SARS-CoV-2感染也有可能對(duì)腸道微生物造成長(zhǎng)期破壞。

這些假設(shè)并不相互排斥：許多研究者認(rèn)為，Long-COVID可能有多種原因。每一個(gè)想法都暗示了一條解脫之路。抗病毒藥物可能會(huì)消滅持續(xù)存在的SARS-CoV-2。抑制免疫系統(tǒng)的藥物可以抑制被誤導(dǎo)的免疫反應(yīng)。強(qiáng)力抗凝劑可以溶解微凝塊。

盡管支持這些可能性的證據(jù)正在逐漸積累，但它們與Long-COVID的聯(lián)系仍很微弱，足以讓一些研究者在開(kāi)展臨床試驗(yàn)之前叫停。Altmann表示，這些假說(shuō)越來(lái)越明顯了，但它們還沒(méi)有確鑿的證據(jù)。

英國(guó)牛津大學(xué)的流行病學(xué)家Martin Landray說(shuō)，這種不確定性可能會(huì)阻止研究者開(kāi)展試驗(yàn)。如果Long-COVID有許多原因，一種有希望的治療方法可能在臨床試驗(yàn)中被判定無(wú)效，只是因?yàn)榉峙涞藉e(cuò)誤的試驗(yàn)組。

此外，沒(méi)有關(guān)鍵癥狀的候選列表，以幫助招募參與者或?qū)⑺麄兎诸悶樽咏M。與這些癥狀相關(guān)的癥狀有200多種，其中許多是疲勞和腦霧，這兩種最常見(jiàn)的使人虛弱的癥狀很難客觀地衡量，而且會(huì)有增有減。

“我有整個(gè)癥狀清單，其中一半我已經(jīng)忘記了?！盡ewar說(shuō)，她保留了她嘗試過(guò)的藥物的照片庫(kù)，以便在滲透她記憶的腦霧中跟蹤她的治療?！八鼈儊?lái)了又走，一個(gè)星期就過(guò)去了。”

Landray說(shuō)，所有這些都使臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)變得復(fù)雜，他是英國(guó)一項(xiàng)治療急性COVID-19的大型試驗(yàn)RECOVERY的設(shè)計(jì)者。該試驗(yàn)僅用了4個(gè)月時(shí)間就發(fā)現(xiàn)，低劑量的類固醇地塞米松將重癥COVID-19的死亡率降低了三分之一。Landray已經(jīng)收到了來(lái)自Long-COVID患者和他們的家人的請(qǐng)求，以設(shè)計(jì)類似的試驗(yàn)來(lái)解決Long-COVID。但他稱，自己還沒(méi)有涉足這個(gè)領(lǐng)域，背后的科學(xué)似乎還不夠成熟。

科學(xué)家已經(jīng)向前推進(jìn)。一些研究試圖控制錯(cuò)誤的免疫反應(yīng)。其中部分試驗(yàn)依賴于熟悉的藥物，如秋水仙堿，這是一種治療痛風(fēng)的抗炎藥物，經(jīng)常被開(kāi)給Long-COVID患者。其他試驗(yàn)使用的藥物在治療嚴(yán)重急性COVID-19方面取得了一些成功，包括類固醇和西羅莫司等用于防止移植后器官排斥反應(yīng)的其他免疫抑制劑。

小規(guī)模試驗(yàn)和零星報(bào)告表明，抗組胺藥顯示出某種希望，它們提供了一個(gè)“創(chuàng)可貼式”的解決方案。但研究和倡導(dǎo)組織“病人主導(dǎo)的研究協(xié)作”的聯(lián)合創(chuàng)始人Hannah Davis補(bǔ)充說(shuō)，最好能確認(rèn)是否有幫助。

西雅圖華盛頓大學(xué)的風(fēng)濕病學(xué)家James Andrews正在研究治療Long-COVID患者炎癥的新方法：一種名為RSLV-132的實(shí)驗(yàn)性藥物。

Andrews說(shuō)，這種藥物是由佛羅里達(dá)州圣彼得堡的Resolve Therapeutics生產(chǎn)的，旨在清除血液中循環(huán)的RNA，后者被認(rèn)為會(huì)促進(jìn)炎癥。該公司已經(jīng)對(duì)RSLV-132在其他疾病方面進(jìn)行了小規(guī)模試驗(yàn)，并發(fā)現(xiàn)該藥物在減輕舍格倫綜合征（一種自身免疫性疾?。?/span>患者的疲勞方面取得一些成功。

其他方法旨在控制癥狀，如極度疲勞、肌肉無(wú)力、記憶力和注意力難以集中。加拿大多倫多大學(xué)研究精神病學(xué)和藥理學(xué)的Roger McIntyre正在招募參與者，計(jì)劃開(kāi)展一項(xiàng)關(guān)于沃替西汀這種被證明可以提高認(rèn)知能力的抗抑郁藥的試驗(yàn)，以找出它是否能緩解與Long-COVID相關(guān)的腦霧。

另一組試驗(yàn)旨在解決COVID-19對(duì)心血管系統(tǒng)的持續(xù)影響。一些研究發(fā)現(xiàn)了血管內(nèi)膜炎癥的證據(jù)，對(duì)一些人來(lái)說(shuō)，這可能會(huì)引發(fā)微凝塊的形成，堵塞毛細(xì)血管。英國(guó)紐卡斯?fàn)柼┒麽t(yī)院NHS信托基金會(huì)的心臟病學(xué)家Rae Duncan和她的同事們正計(jì)劃開(kāi)展一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，測(cè)試針對(duì)這種凝血過(guò)程的雞尾酒藥物。

Duncan還不想透露已經(jīng)選擇了哪些藥物，因?yàn)閾?dān)心Long-COVID患者會(huì)試圖在網(wǎng)上購(gòu)買這些藥物并治療自己?！斑@些人目前病情嚴(yán)重，迫切需要治療，這是可以理解的?！彼f(shuō)，“這些藥物確實(shí)會(huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，需要非常仔細(xì)地管理和監(jiān)測(cè)?！?/span>

已經(jīng)有Long-COVID患者正在接受手中的藥物治療，一些人服用了抗凝藥物的組合，以復(fù)制一種在24名Long-COVID患者中開(kāi)展的小型試驗(yàn)測(cè)試過(guò)的三聯(lián)藥物療法。該試驗(yàn)沒(méi)有對(duì)照組，也沒(méi)有發(fā)表在同行評(píng)議的期刊上。Davis說(shuō)，其他人前往將進(jìn)行血漿析離術(shù)的診所，該手術(shù)是一種過(guò)濾血液的程序，目的是清除可能促進(jìn)炎癥的血栓或蛋白質(zhì)。

Long-COVID的一些最合理的候選藥物仍未在試驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試。幾種抗病毒藥物用于治療急性COVID-19。一些研究人員認(rèn)為，這些藥物可以緩解Long-COVID癥狀，尤其是有越來(lái)越多的證據(jù)表明，揮之不去的SARS-CoV-2宿主可能會(huì)引發(fā)這種情況。

去年年底，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了兩種抗病毒藥物molnupiravir（Lagevrio），由默沙東和Ridgeback生產(chǎn)；以及由輝瑞生產(chǎn)的nirmatrelvir和ritonavir（Paxlovid）組成的復(fù)方藥物。另一種藥物remdesivir（Veklury）是由吉利德生產(chǎn)的，自大流行早期以來(lái)一直用于治療COVID-19。

但仍然沒(méi)有注冊(cè)性研究直接測(cè)試這些抗病毒藥物是否可以緩解Long-COVID癥狀。這些藥物很昂貴，而且與仿制藥相比供應(yīng)相對(duì)短缺。

Lagevrio和Paxlovid對(duì)Long-COVID的影響可能會(huì)在今年晚些時(shí)候進(jìn)行間接評(píng)估：兩款藥物的開(kāi)發(fā)公司表示，研究人員將在治療后繼續(xù)跟蹤臨床試驗(yàn)參與者6個(gè)月。

吉利德正探索合作在Long-COVID人群中測(cè)試remdesivir。英國(guó)埃克塞特大學(xué)專門研究老年人藥物的David Strain說(shuō)，隨著有關(guān)Long-COVID的普遍性和持久性的數(shù)據(jù)越來(lái)越多，制藥公司可能會(huì)被說(shuō)服開(kāi)展更多研究。6月1日，英國(guó)國(guó)家統(tǒng)計(jì)局宣布，英國(guó)有140萬(wàn)人報(bào)告在急性感染3個(gè)月后仍有癥狀。大約38萬(wàn)人的癥狀已經(jīng)持續(xù)了至少兩年。

這些數(shù)據(jù)公布后不久，一家制藥公司同意贊助對(duì)Strain提議進(jìn)行測(cè)試的一種抗病毒藥物進(jìn)行試驗(yàn)；他不會(huì)說(shuō)具體是哪一個(gè)，因?yàn)閰f(xié)議還沒(méi)有最終敲定。他說(shuō)：“企業(yè)需要一段時(shí)間才能做好開(kāi)始投資的準(zhǔn)備。這些藥很貴?！?/span>

康涅狄格州紐黑文耶魯大學(xué)的免疫學(xué)家Akiko Iwasaki表示，只要試驗(yàn)包括與病情相關(guān)的標(biāo)記物（如自身抗體）的詳細(xì)分析，這些試驗(yàn)都可以幫助研究人員更好地了解Long-COVID的原因，以及如何治療它。“這是一個(gè)更多了解這種疾病的機(jī)會(huì)，而不僅僅是尋找治療方法?！彼a(bǔ)充道。

但是要正確地做到這一點(diǎn)，研究人員需要進(jìn)行大規(guī)模的、精心設(shè)計(jì)的試驗(yàn)，Iwasaki認(rèn)為，這對(duì)于個(gè)體研究人員來(lái)說(shuō)很難建立。她聲稱，我們不能讓一個(gè)臨床試驗(yàn)點(diǎn)做一件事，另一個(gè)臨床試驗(yàn)點(diǎn)做另一件事，而是需要協(xié)調(diào)努力。

盡管美國(guó)和英國(guó)為L(zhǎng)ong-COVID研究投入了大量資金，但其中用于尋找治療方法的資金相對(duì)較少。Altmann說(shuō)：“我感覺(jué)沒(méi)有我們所需要的上級(jí)的意志。”

一些規(guī)模更大的試驗(yàn)正準(zhǔn)備啟動(dòng)，但尚未開(kāi)始招募參與者。在美國(guó)，一項(xiàng)名為RECOVER的大型研究迄今主要關(guān)注Long-COVID的特征，而不是測(cè)試潛在的治療方法。但今年早些時(shí)候，由NIH院牽頭、耗資11.5億美元的項(xiàng)目呼吁提出試驗(yàn)申請(qǐng)，以測(cè)試用于治療或預(yù)防的干預(yù)措施。

在英國(guó)，去年7月宣布了一項(xiàng)名為STIMULATE-ICP的試驗(yàn)，今年夏天開(kāi)始招募參與者。該試驗(yàn)將測(cè)試幾種藥物治療Long-COVID的效果：第一輪的候選藥物是抗炎秋水仙堿；兩種抗組胺藥，稱為法莫替丁和氯雷他定；還有一種抗凝血藥物，叫做利伐沙班。

患有Long-COVID的Strain迫切希望對(duì)其他藥物開(kāi)展進(jìn)一步的概念驗(yàn)證試驗(yàn)，這可能會(huì)被添加到試驗(yàn)的后期階段。其中包括免疫抑制藥物和COVID-19疫苗：一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與接種前感染SARS-CoV-2的患者相比，兩劑mRNA或腺病毒載體疫苗的人群出現(xiàn)Long-COVID的幾率降低9%。

在這些臨床結(jié)果出來(lái)之前，醫(yī)生和Long-COVID患者將繼續(xù)試驗(yàn)藥物和康復(fù)療法的組合。

英國(guó)劍橋大學(xué)傳染病基因組學(xué)家Kathy Raven患有Long-COVID，所接受的大部分治療包括管理技術(shù)，如設(shè)置警報(bào)以幫助她在腦霧開(kāi)始后記得服藥，以及指導(dǎo)自己調(diào)整節(jié)奏以避免過(guò)多活動(dòng)。Raven最近了解到，盡管她的情況沒(méi)有重大變化，她將被安排出院：“他們說(shuō)，沒(méi)有更多的東西可以提供我?！?/span>

其他醫(yī)生正在應(yīng)用他們以前治療類似Long-COVID的經(jīng)驗(yàn)。在達(dá)卡，班加班杜謝赫穆吉布醫(yī)科大學(xué)的康復(fù)專家Taslim Uddin治療由于基孔肯雅熱（一種由蚊子攜帶的病毒性疾病）而導(dǎo)致的長(zhǎng)期肌肉無(wú)力的患者。這些治療是精心為每個(gè)人量身定制的，包括在不惡化其功能的情況下恢復(fù)衰弱的肌肉，這種情況被稱為“運(yùn)動(dòng)后不適”。他說(shuō)，他治療過(guò)的大多數(shù)Long-COVID患者對(duì)類似的治療反應(yīng)良好，但仍有一些人仍然病得很嚴(yán)重。

在缺乏可靠證據(jù)基礎(chǔ)的情況下，一些醫(yī)生擔(dān)心Long-COVID的潛在危害。位于東京的日本國(guó)家全球健康與醫(yī)學(xué)中心疾病控制與預(yù)防中心副主任Shinichiro Morioka說(shuō)，一些醫(yī)生正在使用咽上磨料療法，即用浸泡過(guò)氯化鋅的棉簽刮拭喉嚨。這么做的目的是減少冠狀病毒感染關(guān)鍵部位的炎癥。一些醫(yī)生表示，他們?cè)跊](méi)有對(duì)照組的小型試驗(yàn)中取得了有希望的結(jié)果。

“但我不認(rèn)為這是基于證據(jù)的，而且對(duì)患者來(lái)說(shuō)是侵入性的。我們需要進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)?！盡orioka說(shuō)。目前，他不知道在日本有任何針對(duì)這種或其他Long-COVID治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

像Mewar一樣，一些Long-COVID患者遇每次到醫(yī)生，后者都敦促他們多鍛煉。Duncan說(shuō)，一些醫(yī)生仍在提倡一種有爭(zhēng)議的治療形式，稱為分級(jí)運(yùn)動(dòng)療法。分級(jí)運(yùn)動(dòng)療法建立了一個(gè)可耐受運(yùn)動(dòng)的基線，并以增加運(yùn)動(dòng)量為目標(biāo)。但研究發(fā)現(xiàn)，這種療法會(huì)加重一些“后病毒感染”患者的癥狀，比如慢性疲勞綜合癥和肌痛性腦脊髓炎。因此，Duncan認(rèn)為，對(duì)于Long-COVID不應(yīng)該提供分級(jí)運(yùn)動(dòng)療法。

現(xiàn)在，Mewar已經(jīng)決定不再相信醫(yī)生，也不再自己去追尋科學(xué)文獻(xiàn)。在患有Long-COVID兩年后，她的癥狀開(kāi)始緩解，但她從經(jīng)驗(yàn)中知道，如果她努力鍛煉，這些癥狀會(huì)重新煥發(fā)活力。

Mewar服用一種基于其他Long-COVID患者分享做成的維生素混合物，并正在探索印度傳統(tǒng)藥物來(lái)治療她的癥狀。“我不再試圖向人們解釋這是什么，”她說(shuō)，“我只是想照顧好自己的身體。”