以下文章來源于：藥明康德
在阿爾茨海默病患者出現(xiàn)癥狀許多年前，β淀粉樣蛋白就在他們大腦中開始積累?？蒲腥藛T已經(jīng)在清除β淀粉樣蛋白方面投入了大量的時間和精力，不過目前仍然沒有有效緩解阿爾茨海默病進展的療法。日前，位于圣路易斯的華盛頓大學（Washington University）醫(yī)學院的科學家們發(fā)現(xiàn)了一種增強大腦清除廢物的途徑。它可能有助于幫助清除大腦中與阿爾茨海默病和其它神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的有毒蛋白沉積。有趣的是，這個幫助清除廢物的蛋白卻是蛋白生產(chǎn)過程中“質(zhì)檢不合格”的“殘次品”！
蛋白生產(chǎn)的過程中，核糖體在mRNA的指導下將一個個氨基酸連接在一起生成蛋白質(zhì)。mRNA中的終止密碼子是蛋白合成停止的信號，當核糖體遇到終止密碼子時，就會停止蛋白合成。然而，蛋白合成機制偶爾會出現(xiàn)錯誤，核糖體遇到終止密碼子時沒有停下來，而是繼續(xù)添加密碼子后面序列編碼的氨基酸。這種稱為“通讀”（read-through）的錯誤，通常會導致蛋白攜帶了一段多余的“尾巴”。在這項研究中，華盛頓大學Joseph D. Dougherty博士率領(lǐng)的研究團隊發(fā)現(xiàn)，蛋白合成機制在合成水通道蛋白4（aquaporin 4，AQP4）時會發(fā)生通讀錯誤，合成一種更長的水通道蛋白4（AQP4X）。最初，研究人員只當它是蛋白合成“質(zhì)檢不過關(guān)”的“殘次品”，然而進一步的研究發(fā)現(xiàn)，AQP4X添加的氨基酸序列在進化上非常保守，它們是不是有什么特別的功能？對AQP4X蛋白分布的進一步研究發(fā)現(xiàn)，這種更長的水通道蛋白4主要聚集在星形膠質(zhì)細胞的端足（endfeet）部分。星形膠質(zhì)細胞是大腦中的一種輔助細胞，它們的端足纏繞在大腦的毛細血管周圍，輔助調(diào)控血流和將大腦中的廢物通過血液循環(huán)排出。AQP4X蛋白處于調(diào)節(jié)大腦廢物排泄的理想位置。
▲AQP4X蛋白（紅色）在大腦毛細血管周圍的分布（圖片來源：Credit：Darshan Sapkota，Washington University）
為了研究提高AQP4X蛋白水平能否增強廢物清除，研究人員對2560種化合物進行了篩選，發(fā)現(xiàn)兩種能夠提高AQP4基因通讀的化合物。其中芹菜素（apigenin）是一種在芹菜、洋蔥等蔬菜中發(fā)現(xiàn)的天然黃酮類化合物，而sulphaquinoxaline是一種獸醫(yī)用的抗生素。在小鼠阿爾茨海默病模型中，使用這兩種藥物都讓動物能夠更快地清除β淀粉樣蛋白。Sulphaquinoxaline不能在人類中安全使用。芹菜素是一種膳食補劑，不過研究人員還不清楚多少能夠滲透進入大腦。文章作者警告不要通過服用大量芹菜素來防止阿爾茨海默病。研究人員目前正在尋找更有效的藥物來促進AQP4X蛋白的生成。“我們在尋找能夠迅速轉(zhuǎn)化進入臨床的化合物。”論文的第一作者Darshan Sapkota博士說，“知道它能夠被藥物靶向很有幫助，這意味著我們想要尋找的化合物可能已經(jīng)問世?！?/span>
參考資料：
[1] Study points to new approach to clearing toxic waste from brain. Retrieved August 30, 2022, from https://www.eurekalert.org/news-releases/962525
[2] Sapkota et al., (2022). Aqp4 stop codon readthrough facilitates amyloid-β clearance from the brain. Brain, https://doi.org/10.1093/brain/awac199
