以下文章來源于：動脈新醫(yī)藥
伴隨著基因和細胞治療（Cell and Gene Therapy，下文簡稱CGT）成為各大藥企爭相布局的下一個決勝點，CGT CDMO賽道也被譽為是下一個“十年十倍”的黃金賽道。Frost & Sullivan預估，到2025年，全球細胞和基因治療CMO/CDMO市場將達到101億美元，2020年至2025年的復合年增長率為34.9%。
極具誘惑的市場蛋糕吸引大量玩家入局。據(jù)動脈新醫(yī)藥不完全統(tǒng)計，截至2022年7月底，國內(nèi)已經(jīng)有19家公司爭相入局CGT CDMO賽道，包括藥明康德、康龍化成、博騰股份、凱萊英等國內(nèi)一眾CXO龍頭全部入局。
2022上半年，不僅是諸多新玩家陸續(xù)進場，資本市場也表現(xiàn)地十分熱情——據(jù)動脈新醫(yī)藥不完全統(tǒng)計，2022年上半年CGT CDMO市場融資總金額達到40.25億元，是2021年CGT CDMO市場全年融資總額（19.7億元）的2.04倍。背后主要原因在于和元生物的上市，以及凱萊英擬與高瓴創(chuàng)投、海河凱萊英基金等達成合作協(xié)議，向凱萊英生物合計增資近26億元大手筆高調(diào)布局CGT CDMO賽道。
然而，在CGT CDMO賽道火爆的表象之下，潛藏著部分隱憂。
動脈新醫(yī)藥觀察到，為了增強自身業(yè)務能力，滿足日益嚴苛的行業(yè)監(jiān)管法規(guī)以及客戶的生產(chǎn)需求，幾乎所有的CGT CDMO都鉚足勁地建立大型GMP廠房車間，進行產(chǎn)能的擴張、再擴張。
正在進行快速擴張的CGT CDMO企業(yè)似乎并沒有意識到未來市場可能面臨的“供過于求”情況。CGT產(chǎn)品個體化差異大、生產(chǎn)批量小，訂單?。涣硗?，當下一些頭部CGT企業(yè)選擇自建產(chǎn)能，再考慮到今后該領域還不斷有新玩家入場——部分抗體藥物研發(fā)企業(yè)、CGT企業(yè)以及CGT CRO企業(yè)向CGT CDMO轉型的可能，未來CGT CDMO的市場將被進一步瓜分。
扎堆的CGT CDMO，有限的CGT CDMO市場。究竟哪些企業(yè)能“笑”到最后？行業(yè)的下一步，應該怎么走？CGT CDMO行業(yè)火熱發(fā)展勢頭之下，正在進行產(chǎn)能擴建的創(chuàng)業(yè)者、正在廣泛布局的投資者，或許應該多一份冷靜和理性。
CGT賽道發(fā)展火熱，引發(fā)CGT CDMO供不應求
近幾年，伴隨著多款CGT產(chǎn)品的相繼獲批，全球對于CGT產(chǎn)品的研發(fā)熱情節(jié)節(jié)攀升，CGT領域成為各大藥企爭相布局的下一個決勝點。據(jù)《Alliance for Regenerative Medicine 》數(shù)據(jù)統(tǒng)計，2020年處在臨床研發(fā)階段的細胞和基因療法藥物的數(shù)量為1220項，相比2015年的631項實現(xiàn)了翻倍。
FDA預測，2020至2025年每年將會有10-20個CGT藥物獲批上市，預計2025年全球CGT市場規(guī)模突破300億美元（2020-2025年CAGR=71%）。
CGT市場的火爆，吸引了大批的“掘金者”，CGT研發(fā)企業(yè)如雨后春筍般出現(xiàn)，同時也催生了“賣水人”CGT CDMO的春天。Frost & Sullivan預估，中國的細胞和基因治療CMO/CDMO市場將成為全球增長最快的市場，2020年至2025年的復合年增長率預計將達到51.1%。
在廣闊市場前景的吸引下，越來越多的新玩家涌入CGT CDMO賽道，2022年尤甚。
近三年，進場CGT CDMO領域的新玩家既包括像康龍化成、凱萊英一類向CGT CDMO領域進行跨界布局的傳統(tǒng)CXO龍頭，也包括通過分拆子公司的形式（蓬勃生物、譜新生物、希濟生物等）進軍CGT CDMO賽道的國內(nèi)頭部生物科技公司（金斯瑞生物、普瑞金生物、藝妙神州）；此外，成長于中國本土或從海外留學/工作歸來的初創(chuàng)CGT CDMO團隊也是行業(yè)重要力量。
我們觀察到，近三年加入CGT CDMO賽道的企業(yè)（9家）尤其密集，幾乎是當今CGT CDMO企業(yè)總數(shù)量（19家）的一半。
火熱進場的背后，是來自資本的熱情支持。
▲ 注：在本次統(tǒng)計中，融資額未披露事件的融資金額均計為零；融資額為數(shù)千萬元/逾千萬元均計為1千萬元；融資額為數(shù)億元/逾億元/超億元均計為1億元。
從上圖可以看到，自2015年開始，CGT CDMO領域融資一直保持上漲態(tài)勢。其中，2020年可以看作是CGT CDMO市場的轉折點——相比2019年，2020年的融資事件數(shù)量是2019年融資事件數(shù)量的2倍多，融資總額是2019年的近5倍。（由于部分企業(yè)融資未透露具體金額，因此存在有融資事件存在但融資金額為零的反常情況。）
從近三年的情況來看，2022年表現(xiàn)地尤其出彩——2022年上半年的融資總金額已然是2021年全年融資金額的2.04倍。2022年，資本市場表現(xiàn)出彩的背后的原因主要在于和元生物的上市以及凱萊英在CGT CDMO領域的高調(diào)入局。
2022年3月22日，和元生物登陸科創(chuàng)板，被產(chǎn)業(yè)人士稱作“科創(chuàng)板CGT CDMO第一股”。上市當天，公司募資總額為13.23億元。2022年3月25日，凱萊英發(fā)布公告，擬與高瓴創(chuàng)投、海河凱萊英基金等達成合作協(xié)議，向凱萊英生物合計增資不超過25.34億元，從而將凱萊英生物打造成為全球生物藥及先進療法CDMO的領軍企業(yè)。
賽道火熱的另一個表象是，部分CGT CDMO企業(yè)對行業(yè)的需求應接不暇。
諸如藥明生基等頭部CGT CDMO企業(yè)，根本無暇承接國內(nèi)部分初創(chuàng)CGT企業(yè)的訂單?！斑b遠的訂單排期著實讓我們等得傷心，而CGT企業(yè)在發(fā)展初期，產(chǎn)品開發(fā)速度又格外關鍵?！币晃徊痪呙腃GT企業(yè)員工透露說。此外，動脈新醫(yī)藥還了解到，在今年4月份的時候，宜明細胞的企業(yè)訂單都已經(jīng)排到了9月開外。
因此，建立GMP車間，擴充產(chǎn)能，是CGT CDMO行業(yè)近兩年的“主旋律”。
但“遠水”解不了“近渴”，GMP車間的建設與產(chǎn)能的擴充，不是一兩天就能解決的事情。
宜明細胞創(chuàng)始人李琦琛告訴動脈新醫(yī)藥，一個企業(yè)從從開始籌劃建設GMP廠房到可以正式接單，至少需要1年半到2年的時間。
李琦琛介紹，建設GMP廠房首先需要尋找符合標準的場地載體，這得花不少時間。找好場地之后要開始設計，“沒有4-6個月的時間，做不出一個好的工業(yè)設計來。”設計之后，還面臨GMP車間的潔凈裝修，這又需要最少半年時間，“用8-12個月時間進行裝修工作都很常見。”
另外，裝修期間還要做好設備采購，在雙線并行不耽誤的情況下，最終還要進行廠房的驗收、小試工藝的確認等。整體來看，“有能力在一年半的時間走完整個流程，算是非常牛的團隊?！?/span>
然而，正是由于“水”在遠、“渴”在近，整個行業(yè)都埋著頭、卯著勁匆匆向前進發(fā)，似乎壓根兒沒有注意到身邊已經(jīng)有多少同行者。
行業(yè)開始往不太理性的方向發(fā)展，近似于創(chuàng)新藥領域的“靶點扎堆”。
未來，可能不需要這么多的CGT CDMO和產(chǎn)能
當前已然入局的19家CGT CDMO在產(chǎn)能擴張上動作一致，再加上未來可能入局CGT CDMO領域的其他企業(yè)，引出一個新問題，未來是否真的需要這么多CGT CDMO和他們建立的龐大產(chǎn)能？
此前CGT CDMO行業(yè)的供不應求會不會變成未來的供過于求，甚至供過于求？如果國內(nèi)的CGT CDMO企業(yè)不參與到國際競爭、單倚靠國內(nèi)的CGT CDMO市場，在更多新企業(yè)不斷入局的情況下，國內(nèi)的CGT CDMO市場蛋糕似乎不夠分。
首先，相比傳統(tǒng)藥物，細胞與基因藥物個性化需求高、產(chǎn)量小、需求不穩(wěn)定，不同產(chǎn)品之間技術壁壘大，技術的高門檻以及生產(chǎn)的小批量其實難以支撐大量CGT CDMO生存。且國內(nèi)CGT領域目前還處于早期研發(fā)階段，大部分管線用不到太大規(guī)模的生產(chǎn)體量。
一位資深的CGT領域業(yè)內(nèi)人士告訴動脈新醫(yī)藥，CGT產(chǎn)品跟抗體類大分子藥物在生產(chǎn)上很不一樣?！翱贵w類大分子藥物是‘貨架式’產(chǎn)品，可以完成集約式生產(chǎn)，技術含量相對不高。但CGT產(chǎn)品因為個體差異大、生產(chǎn)批量小，相比抗體類大分子藥物，所需產(chǎn)能并不高，并且要求產(chǎn)品的前段研發(fā)和后端生產(chǎn)合作必須非常緊密?！?/span>
亦諾微醫(yī)藥董事長兼CEO周國瑛也表示，做病毒藥物研發(fā)的“路數(shù)”跟做一般的抗體完全不一樣，沒有普遍規(guī)律可循?！白霾《舅幬镅邪l(fā)的門檻很高，因為每種病毒的生物學功能、抗腫瘤原理、特點都完全不同。CGT產(chǎn)品個性化的特點決定了它不可能按照一個產(chǎn)品的模式批量生產(chǎn)?！?/span>
“兩類產(chǎn)品在量的需求上差別蠻大的?！眹鴥?nèi)某CGT企業(yè)核心高管以臨床階段所需的藥品用量向我們舉例說明：在條件同樣的情況下，一家CDMO公司生產(chǎn)一批抗體類產(chǎn)品，對于一家抗體藥企業(yè)開展臨床3期試驗來講可能存在用量不夠的情況，但對于一家CGT公司而言，生產(chǎn)的同樣產(chǎn)能的CGT產(chǎn)品可能足夠其開展I-III期臨床試驗甚至還有結余。
此前，動脈新醫(yī)藥曾專門撰文探討過和元生物為什么能成為中國CGT CDMO第一股（詳見《兩家溶瘤病毒訂單撬動一個IPO，給國內(nèi)CGT CDMO帶來哪些啟示？》），其中一個很重要的原因在于，和元生物的主營業(yè)務是溶瘤病毒業(yè)務——這家公司主要依靠開展溶瘤病毒CDMO業(yè)務做大做強。
亦諾微醫(yī)藥周國瑛介紹，溶瘤病毒一個很大的特點在于，它不是一種個體化治療，而是類似通用型治療，因此對溶瘤病毒產(chǎn)品的生產(chǎn)體量要求比較大，相對需要CDMO企業(yè)承擔的任務更重。
從和元的招股書我們也可以看到，和元也布局了其他CGT業(yè)務，但相應營收占比并不大——比如，和元在細胞治療方面的客戶不少，但沒有一家是像亦諾微醫(yī)藥、復諾健這類的大客戶。
“此外，國內(nèi)CGT市場大部分管線還處于臨床早期研發(fā)階段，商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的CDMO訂單放量仍需時間?！敝衅劫Y本孔令赫表示。
其次，由于當下大多CGT CDMO企業(yè)能力有待提升，以及CGT一類生物技術產(chǎn)品工藝往往涉及商業(yè)機密，不能對外透露，因此許多CGT企業(yè)會選擇產(chǎn)能自建，進一步降低了對CGT CDMO的需求。
雖然CGT行業(yè)經(jīng)歷了起起伏伏、已經(jīng)發(fā)展了近30年，但我國其實是在2017年左右才把CGT納入藥物監(jiān)管，2018年左右，國內(nèi)才開始有企業(yè)系統(tǒng)布局CGT藥物。
基因與細胞治療作為生物制藥領域的新興技術，到目前為止，從產(chǎn)業(yè)化的角度來看還是處于一個相對比較早期的發(fā)展階段。國際CGT人才不多，中國CGT人才則更加緊俏。除了少數(shù)在CGT領域有數(shù)十年科學研究或工業(yè)界經(jīng)驗的科學家或產(chǎn)業(yè)人士，大部分CGT團隊的能力仍有較大進步空間。
瑞風生物CEO梁峻彬回憶，當初公司在開發(fā)針對地中海貧血的基因編輯療法時，原本是想要通過和一些CGT CDMO達成合作共同進行產(chǎn)品在生產(chǎn)端的制造，但由于沒有找到合適的合作伙伴，最終還是依靠內(nèi)部團隊承擔了相應業(yè)務。
“當時很多CGT CDMO公司對我們公司所做的新產(chǎn)品不熟悉、不了解，甚至沒有任何概念。由于沒有直接經(jīng)驗，他們的能力又沒有得到驗證，深入的戰(zhàn)略合作其實沒有辦法展開?！辈贿^，瑞風生物最終找到了一些外部合作方進行部分非核心原料的供應。
“如果從產(chǎn)品本身來講，目前國內(nèi)大部分CGT CDMO公司基本上是能夠做出滿足國內(nèi)IND報批要求的產(chǎn)品。但由于CGT領域還比較新，目前國內(nèi)大多CGT CDMO的能力還沒有經(jīng)過驗證，很多方面仍有待完善?！?/span>
目前，瑞風生物也在嘗試與國內(nèi)CGT CDMO企業(yè)建立更進一步的合作關系，他們希望借助這些企業(yè)的現(xiàn)有廠房和硬件設施、包括一些通用能力，結合自身在產(chǎn)品開發(fā)上的認知和研發(fā)優(yōu)勢，實現(xiàn)兩個團隊的雙贏?！拔覀冋J為，當下CGT企業(yè)與CDMO的合作，本身是在幫助產(chǎn)業(yè)鏈進行不斷的完善。需要大家攜手共進，產(chǎn)業(yè)才能發(fā)展地更好更快?！绷壕蛘f道。
從國外CGT市場情況來看，CGT企業(yè)在發(fā)展早期委托CDMO，在后期到晚期臨床商業(yè)化階段會陸續(xù)開始自建生產(chǎn)廠房，將終產(chǎn)品“放在自己手里”。這種現(xiàn)象非常明顯，國內(nèi)同樣表現(xiàn)了這種趨勢。
對于CGT企業(yè)而言，產(chǎn)品的核心工藝往往因為涉及商業(yè)機密不能對外透露，需要“抓”在自己手里。因此，CGT企業(yè)一般會自己做終產(chǎn)品，而只是將質(zhì)粒、病毒載體等當作定制化原材料委托CDMO生產(chǎn)。
在企業(yè)成立早期，團隊缺錢少人。而搭建GMP產(chǎn)能廠房及配套設施需要資金，需要人才，需要經(jīng)驗，需要時間，這些初創(chuàng)公司都缺。另外，產(chǎn)品報批IND也面臨失敗風險。因此，在缺乏團隊經(jīng)驗及廠房設施而且面臨不確定性風險的情況下，初創(chuàng)企業(yè)對CDMO報有強烈需求——利用其已經(jīng)建好的GMP廠房及設施，完成符合IND審批要求的CGT樣品生產(chǎn)。
但一旦CGT企業(yè)有一兩款產(chǎn)品順利進入臨床（或者到達某個里程碑），其面臨的時間競賽沒有那么緊張，在公司廠房及團隊各方面齊全后，CGT企業(yè)一般會將產(chǎn)品拿回來自己做，而僅僅將質(zhì)粒病毒等非核心原料繼續(xù)委托給CDMO。我們注意到，國內(nèi)朗信生物團隊便是采取了此類做法。
2022年7月，朗信生物旗下上海朗昇生物產(chǎn)品LX101注射液完成I期臨床首例受試者給藥。據(jù)動脈新醫(yī)藥了解，在進行該款產(chǎn)品的IND申報過程中，朗信與宜明細胞、派真生物兩家國內(nèi)CGT CDMO企業(yè)達成了戰(zhàn)略合作。但朗信團隊其實在2021年初就已經(jīng)建成近5000平米的研發(fā)與生產(chǎn)基地，該基地于2021年5月就正式投產(chǎn)，在同年10月便實現(xiàn)了200L AAV規(guī)模產(chǎn)品的生產(chǎn)和放行檢測。朗信生物汪楓樺博士曾在此前的專訪中向我們介紹，朗信目前的第二款產(chǎn)品，包括IIT研究所需樣品，已經(jīng)實現(xiàn)了自主生產(chǎn)。
當然，CGT企業(yè)選擇自建產(chǎn)能的因素還包括很多，比如能夠使項目的推進速度變得更快、質(zhì)量更高、降低終產(chǎn)品成本；能夠更加靈活地調(diào)整產(chǎn)品需求與生產(chǎn)之間的關系；在CDMO面臨突發(fā)問題導致生產(chǎn)停滯的情況下，CGT企業(yè)自身有能力及時承擔起生產(chǎn)業(yè)務，降低產(chǎn)品生產(chǎn)風險，保證臨床到商業(yè)階段的樣品生產(chǎn)不間斷等等。
考慮到未來部分CGT/CGT CRO以及其他領域的企業(yè)會向CGT CDMO轉型的情況，CGT CDMO的有限市場被進一步瓜分。
“目前抗體藥都做‘爛’了，未來一批做抗體藥的公司肯定會往這個賽道轉；一些CRO也會把‘手’向這個領域延伸；另外，一些做CGT藥物內(nèi)卷失敗的公司也可能往這個賽道‘擠’。多方力量卷入，國內(nèi)CGT CDMO的市場蛋糕可能不夠分?！币晃徊痪呙腃GT企業(yè)研發(fā)生產(chǎn)總監(jiān)表達了他對未來CGT CDMO市場將面臨激烈競爭的擔憂。
結合產(chǎn)業(yè)調(diào)研，我們也發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)CGT CDMO領域可能要面臨的激烈競爭，已經(jīng)不僅僅是對未來的擔憂，而是當下就開始有所顯現(xiàn)。身處其中的一些CGT CDMO企業(yè)感受尤其強烈。
“有一段時間，IIT的訂單在惡性競爭的沖擊下，價格被壓到特別低——比如我們正常報價二三百萬的訂單，有些企業(yè)壓低到50萬。這還怎么競爭？”宜明細胞李琦琛的話語間透出一絲無奈。
“50萬，嚴格按照GMP體系來運營可能成本都不夠。對于宜明細胞來講，我們嚴格要求公司生產(chǎn)的所有產(chǎn)品，只要是用給人的，無論是IIT還是IND，都嚴格按照GMP標準進行生產(chǎn)，所有試劑耗材一律按照法規(guī)要求非常嚴格。即使IIT所用樣品不像IND需要三批次、對方法學開發(fā)要求不多、不需要建三級庫，但其他所有用到的試劑、耗材、團隊、環(huán)境、儀器設備等都是跟IND申報產(chǎn)品標準一致，成本根本降不了那么多?！?/span>
好在宜明在CGT CDMO行業(yè)耕耘多年，在AAV腺相關病毒方面建立起了獨特的技術優(yōu)勢且有多個成功交付案例在手，IND訂單是其主流服務類型。因此受IIT的價格競爭戰(zhàn)影響會小一些。
但李琦琛也道出他的擔憂，“無論報價多少，CDMO服務必須要在GMP體系下進行生產(chǎn)，必須要達到國家藥監(jiān)局要求的藥物標準。太低的報價如果對成本的涵蓋有影響，保證質(zhì)量標準可能會受到挑戰(zhàn)”。過度的價格戰(zhàn)可能會有損行業(yè)的發(fā)展。
行業(yè)下一步，怎么走？
無疑，CGT CDMO行業(yè)非理性的產(chǎn)能擴張已然埋下隱憂的種子。那么，對于身處其中的企業(yè)而言，下一步怎么走很重要。
或許我們可以從全球CGT CDMO市場的發(fā)展局勢中窺見一些啟示。
遙望全球市場，大部分市場被幾家CGT CDMO龍頭占領，剩余市場被眾多具有特色業(yè)務的中小型CGT CDMO分割。據(jù)某二級市場證券機構統(tǒng)計，全球細胞和基因治療CDMO賽道相比傳統(tǒng)CXO賽道集中度更高，Lonza、Catalent、賽默飛世爾、藥明系這幾家排名前四的企業(yè)，所占全球市場份額已然逼近50%。
對于國內(nèi)有相當實力的CGT CDMO龍頭而言，戰(zhàn)略布局或許毋須多言，公司的品牌體系以及資本就已經(jīng)在其中起到相當大的賦能。這一類企業(yè)最重要的是將體系和能力進行橫向延伸，進行全領域布局。
CGT領域包含很多方向，比如CAR-T、TCR-T、TIL、AAV、腺病毒、溶瘤病毒以及mRNA 小核苷酸等，由于這些細分賽道的差異很大，最大的擔心還是監(jiān)管嚴格，因此沒有一個賽道有確定性，頭部CGT CDMO需要充足的儲備在各個方面都有布局，以便在日后有爆火的賽道時，迅速跟上。
對于中型CGT CDMO而言，在已然形成差異化技術優(yōu)勢的情況下，可以根據(jù)市場需求判斷未來潛力CGT細分領域，適當做有選擇的橫向業(yè)務擴張。與此同時，提升自身的業(yè)務能力以及產(chǎn)品交付標準，在工藝、合規(guī)等方面努力得到像FDA、歐盟這樣的國際審批機構的認可，參與國際化競爭，開拓海外市場。
已然形成差異化技術優(yōu)勢的CGT CDMO企業(yè)需要根據(jù)自身情況選擇性地押寶新技術。和元生物能夠成為科創(chuàng)板CGT CDMO第一股，其中一個很重要的原因即是其抓住了溶瘤病毒的業(yè)務機會，這與其此前在相關領域的努力與準備分不開。任何行業(yè)，機會總是留給有準備的人。
與此同時，在國內(nèi)CGT CDMO賽道已趨飽和的情況下，將眼光放遠，參與全球競爭是未來發(fā)展的必然路徑。國內(nèi)市場前景很大，產(chǎn)業(yè)期望也很大，但目前CGT領域畢竟還處于早期研發(fā)階段，大部分管線用不到當前太大規(guī)模的生產(chǎn)體量。
對于正在進步階段的小型CGT CDMO而言，精進自身業(yè)務能力、建立特色業(yè)務、找準自身定位是當前布局首要。廣開“爐灶”、廣擴產(chǎn)能只會快速透支小型CGT CDMO本就不多的資源。什么都做，不容易構筑優(yōu)勢；做得好比做得廣更重要。
“CGT行業(yè)大的發(fā)展趨勢是往上走，但往上走的過程中可能面臨起起伏伏。在這些起起伏伏中，參與其中的每家企業(yè)都需要做好準備，否則就面臨被淘汰出局的風險。無論是手頭資金的使用，還是業(yè)務布局，眼光遠方能走得長。”以宜明細胞李琦琛總的一段話為本文收尾。往以上分析和建議能夠給產(chǎn)業(yè)相關人士帶來些許思考。
