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9月13日，天境生物宣布，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評中心（CDE）已基于2期臨床試驗結(jié)束（EoP2）會議的積極結(jié)果，正式批準(zhǔn)創(chuàng)新CD47抗體來佐利單抗聯(lián)合阿扎胞苷治療初診HR-MDS（較高危骨髓增生異常綜合征）的3期注冊臨床研究。
此次向CDE呈報的EoP2會議資料涵蓋來佐利單抗的臨床研究及非臨床研究數(shù)據(jù)，包括來佐利單抗與阿扎胞苷聯(lián)合治療初診HR-MDS 2期臨床試驗（NCT04202003）的最新研究數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，該聯(lián)合療法治療HR-MDS展現(xiàn)出了積極的療效信號，來佐利單抗無需預(yù)激給藥，與阿扎胞苷聯(lián)用具有良好的耐受性。詳細(xì)研究數(shù)據(jù)已于9月10日以優(yōu)選口頭報告形式公布于2022年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（EMSO）年會。
CD47是一種廣泛表達(dá)于多種癌細(xì)胞表面的糖蛋白，通過與腫瘤吞噬細(xì)胞表面SIRPα連接釋放“不要吃我”信號，阻止巨噬細(xì)胞吞噬作用。CD47抗體因可以阻斷此信號，使巨噬細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞，故成為目前最有開發(fā)前景的腫瘤免疫靶點之一。但CD47抗體在攻擊腫瘤細(xì)胞的同時，會與正常紅細(xì)胞結(jié)合從而引起血液學(xué)副作用，如嚴(yán)重貧血，這使得CD47抗體作為癌癥治療手段的研發(fā)和臨床應(yīng)用受到阻礙。
針對CD47引發(fā)的嚴(yán)重血液毒性問題。改進(jìn)方法包括改良給藥方式（低劑量誘導(dǎo)）、降低藥物與紅細(xì)胞的結(jié)合能力、結(jié)合獨特抗原表位等。天境生物采用的是結(jié)合獨特抗原表位，天境生物的科學(xué)家突破性地發(fā)現(xiàn)了一款獨特的CD47抗體來佐利單抗，其能有效地靶向腫瘤細(xì)胞，同時將對紅細(xì)胞產(chǎn)生的不良影響降至最低，從而可避免嚴(yán)重貧血。
目前，來佐利單抗與化療或免疫檢查點抑制劑聯(lián)合治療血液腫瘤（包括急性髓系白血病/骨髓增生異常綜合征）和實體瘤的多項臨床研究正在中美兩地開展，相關(guān)研究結(jié)果將助推來佐利單抗快速在中國進(jìn)入注冊臨床試驗階段。
2期臨床試驗是一項開放標(biāo)簽、探索來佐利單抗與阿扎胞苷聯(lián)合治療初診HR-MDS的療效與安全性的臨床研究。截至2022年3月31日，共計53例患者入組接受治療，給藥方式為每周一次靜脈注射30mg/kg劑量的來佐利單抗，以及每周期的第1-7天皮下注射75mg/m2劑量的阿扎胞苷（28天為一個周期）。
臨床數(shù)據(jù)顯示：
距離首次給藥6個月及以上的15例患者，客觀緩解率為86.7%，完全緩解率為40%；
距離首次給藥4個月及以上的29例患者，客觀緩解率為86.2%，完全緩解率為31%；
來佐利單抗無需預(yù)激給藥，與阿扎胞苷聯(lián)合療法具有良好的耐受性，且安全性與阿扎胞苷單藥治療相當(dāng)；
入組的患者多合并基礎(chǔ)疾病，基線情況較差（74%伴有≥ 3級貧血，51%伴有≥ 3級血小板減少癥）。
MDS臨床多表現(xiàn)為無效造血和難治性血細(xì)胞減少。截至數(shù)據(jù)分析時，患者的中位血紅蛋白和血小板水平隨著治療的進(jìn)展而顯著提升：在29例基線輸血依賴的患者中，有9例（31%）轉(zhuǎn)化為非輸血依賴。此外，獲得完全緩解患者的MDS相關(guān)驅(qū)動基因（包括TP53、TET2和RUNX1等）的突變頻率（VAF）顯著降低，并且 56%的完全緩解患者微小殘留病灶為陰性（≤10-4）。上述臨床數(shù)據(jù)表明，來佐利單抗的抗腫瘤活性和安全性特征與既往研究結(jié)果一致，進(jìn)一步印證了來佐利單抗的差異化優(yōu)勢。
一直以來CD47靶點的安全性是藥企和監(jiān)管部門的重點關(guān)注方向之一。由于 CD47 在紅細(xì)胞、血小板等正常細(xì)胞亦有表達(dá)，極易造成副作用，因此解決CD47相關(guān)藥物的安全性問題，日益成為決定市場競爭勝負(fù)的關(guān)鍵。
2019年，F(xiàn)ortyseven公布AML和MDS的最新數(shù)據(jù)，通過預(yù)激給藥部分解決了血液毒性的影響，CD47通往成功之路唯一的絆腳石似乎不存在了，眾多企業(yè)開始紛紛入局。
2020年3月份，吉利德宣布以總值49億美元收購專注研發(fā)CD47通路抑制劑的生物醫(yī)藥公司Forty Seven；2020年9月份，艾伯維與天境生物達(dá)成30億美元合作。2021年8月，輝瑞斥資約22.6億美元收購Trillium公司，從而獲得Trillium阻斷CD47-SIRPα信號通路的兩款在研療法TTI-621和TTI-622，以擴大自己的腫瘤藥物管線。
隨著吉利德、艾伯維、輝瑞三巨頭的重資入場，CD47被寄予厚望成為PD-1/PD-L1的繼任者。
好景不長，今年1月份，因為出現(xiàn)嚴(yán)重副作用，吉利德便宣布部分暫停CD47抗體聯(lián)合阿扎胞苷聯(lián)合治療的所有臨床研究。三巨頭只剩下輝瑞信心十足。
天境生物依然對自己的產(chǎn)品充滿信心，最大的賣點和創(chuàng)新點就是不會在臨床上引起貧血。在9月份的歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會（ESMO）大會上，天境生物公布的2期臨床數(shù)據(jù)顯示，來佐利單抗的療法優(yōu)于吉利德的Magrolimab。
吉利德、艾伯維、輝瑞三巨頭的重資入場，掀起了全球CD47的研發(fā)熱潮。CD47一度被認(rèn)為是下一個PD-1。天境生物是國內(nèi)第一家在CD47靶點上發(fā)力并實現(xiàn)差異化創(chuàng)新的biotech企業(yè)。今年7月份天境生物與艾伯維的合作變更的消息迅速傳開。多個企業(yè)關(guān)于CD47的臨床暫停，讓CD47的熱潮開始遇冷。而隨著天境生物在2022年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）年會上公布來佐利單抗臨床療效，以及三期臨床獲批，CD47似乎又好了起來。
參考來源：
1.天境生物官網(wǎng)
2.天境猛攻，艾伯維撤退！CD47是王牌還是炸彈？藥智網(wǎng) 2022.07.29
3.天境、艾伯維CD47合作生變！再鼎猶豫，信達(dá)、康方仍勇往直前 E藥經(jīng)理人 2022.08.18
4.CD47，下一個PD-1？抗體圈 2021.08.03
