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在關(guān)鍵適應(yīng)癥上全面PK掉一款全球前十的暢銷藥是一種怎樣的體驗？
百濟神州則向市場展示了：“完勝伊布替尼”，不是一句空話。
10月12日晚間，百濟神州公布全球3期ALPINE試驗的最新進展：研究顯示，在復(fù)發(fā)或難治性（R/R）慢性淋巴細胞白血?。–LL）/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）成人患者中，經(jīng)獨立評審委員會和研究者評估，百悅澤?（澤布替尼）對比伊布替尼，達到無進展生存期（PFS）的優(yōu)效性結(jié)果。澤布替尼總體耐受性良好，本次分析顯示的安全性結(jié)果與既往報告中一致。
由此，澤布替尼成為全球首個且唯一在CLL/ SLL中，“頭對頭”對比伊布替尼，在PFS方面達到優(yōu)效性的BTK抑制劑。
這是繼今年4月公布ALPINE研究取得總緩解率（ORR）的優(yōu)效性之后，對關(guān)鍵次要終點PFS優(yōu)效性的確認。雖然目前PFS的具體數(shù)據(jù)尚未公布，但這已基本宣告了頭對頭ALPINE研究將圓滿成功。
01
頭對頭“雙優(yōu)效”，奠定澤布替尼Best in class地位
這一結(jié)果，無疑奠定了澤布替尼在BTK抑制劑領(lǐng)域Best in class的地位。
目前，全球共有5款BTK抑制劑獲批上市，分別為強生/艾伯維的伊布替尼、阿斯利康的阿卡替尼、百濟神州的澤布替尼、吉利德的tirabrutinib和諾誠健華的奧布替尼，其中伊布替尼2021年銷售額占據(jù)了全球BTK抑制劑領(lǐng)域接近75%的市場份額。
伊布替尼之所以能稱霸市場，得益于其作為全球首款獲批BTK抑制劑的先發(fā)優(yōu)勢，在獨占市場的同時，很長一段時間保持絕對優(yōu)勢的市場份額。
作為已經(jīng)上市近9年的一代BTK抑制劑，伊布替尼難免存在一定的不足。在一項真實世界的回顧性分析中，不少CLL患者存在關(guān)節(jié)痛、房顫、感染、感染性肺炎、出血和腹瀉五大類的不良反應(yīng)發(fā)生，導(dǎo)致部分患者無法真正從伊布替尼當(dāng)中獲益，而隨著治療時間的延長，心血管毒性的發(fā)生也在增加。
患者急需一個療效更好、安全性更高的新一代BTK抑制劑。為了證明自家的澤布替尼優(yōu)效于伊布替尼，百濟神州選擇了最硬核的一條道路：和伊布替尼正面“單挑”（頭對頭PK）。
目前，澤布替尼是全球唯一一款在針對兩項血液惡性腫瘤的治療中，開展頭對頭臨床試驗以評估療效和安全性的BTK抑制劑，足以證明百濟神州的信心和決心。
今年4月，百濟神州宣布，經(jīng)獨立評審委員會評估，澤布替尼對比伊布替尼顯示了更具優(yōu)勢的ORR，結(jié)果分別為80.4%和72.9%（雙側(cè)p值=0.0264）。其中，ORR的定義為完全緩解（CR）和部分緩解（PR）數(shù)據(jù)的總和；在安全性方面，接受澤布替尼治療的患者具有更低的心房顫動或撲動事件風(fēng)險（4.6% vs 12.0%）。另外，澤布替尼組有13.0%患者因不良事件終止治療，而伊布替尼治療組則有17.6%患者因不良事件終止治療。
對于癌癥新藥而言，全球業(yè)界考量其療效的指標(biāo)包括OS（總生存期）、PFS（無進展生存期）、ORR（總緩解率），其中對于慢性淋巴細胞白血病患者而言，通常比較重要的指標(biāo)主要是PFS和ORR。
由于慢淋患者的疾病進展相對緩慢、治療時間長，所以關(guān)注PFS指標(biāo)對于評估患者長期的療效和生存質(zhì)量密切相關(guān)；而ORR的評估相對短期，主要考察在一定時間內(nèi)，藥物對腫瘤的影響和緩解情況。
向伊布替尼發(fā)起頭對頭挑戰(zhàn)的，不止?jié)刹继婺嵋粋€，阿斯利康的阿卡替尼同樣在2021年1月公布了治療CLL頭對頭ELEVATE-RR研究的結(jié)果：阿卡替尼在主要終點PFS方面僅是非劣于伊布替尼，另一關(guān)鍵次要終點顯示阿卡替尼與伊布替尼相比，致使患者房顫不良反應(yīng)發(fā)生率更低。
而澤布替尼治療CLL的頭對頭臨床ALPINE研究，則是先后在主要終點ORR、關(guān)鍵次要終點PFS都實現(xiàn)了優(yōu)效性，兩大核心數(shù)據(jù)的結(jié)合，足以讓大量業(yè)界人士信服。
非劣和優(yōu)效，一個是“我不比你差”，一個是“我比你強”，兩者高下立判。
更重要的是，澤布替尼的成功有可能意味著市場將誕生一個新的“BTK藥王”，更多淋巴瘤患者將因此而獲益。
02
大適應(yīng)癥沖關(guān)在即，臨床結(jié)果有望助力海外銷售放量
畢竟是最高規(guī)格的藥物PK，頭對頭固然要花費巨大的人力、物力、財力，但從前人經(jīng)驗來看，成功之后的回報往往也是可觀的。
以強生的銀屑病重磅藥古塞奇尤單抗（IL-17單抗）為例，2019年古塞奇尤單抗在頭對頭司庫奇尤單抗（2021銷售額47.18億美元）的III期試驗中全面優(yōu)勝，使其名聲大噪。自此之后，古塞奇尤單抗市場銷售再次加速，銷售額從2018年的5.44億美元迅速攀升至2020年的13.47億美元，2021年銷售額達到21.27億美元，年復(fù)合增速超57%。
憑借海外市場的迅速拓展、差異化的產(chǎn)品優(yōu)勢和治療潛力，澤布替尼近兩年在海外產(chǎn)品銷售有著顯著加速的趨勢。
2021年，澤布替尼在美國的銷售收入獲得大幅增長，收入達到7.46億元，同比大增492.1%。
2022年上半年，澤布替尼實現(xiàn)全球銷售額15.14億元人民幣，同比增長262.9%；其中在美國市場銷售達到10.15億人民幣，同比增長504.5%，高于去年全年美國收入。
創(chuàng)新藥放量不僅在于市場的認可，同時另一重因素在于適應(yīng)癥覆蓋人群的擴大。
目前，澤布替尼在美國獲批三項適應(yīng)癥，包括套細胞淋巴瘤（MCL）、華氏巨球蛋白血癥（WM）、復(fù)發(fā)/難治性邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL），但實際上，這三項適應(yīng)癥在美國新發(fā)淋巴瘤患者中占比并不算太大，而美國血液瘤最大的細分適應(yīng)癥實際上是慢性淋巴細胞白血病（CLL）。
此前，F(xiàn)DA已經(jīng)受理了澤布替尼用于治療成人CLL/SLL的新適應(yīng)癥上市申請，根據(jù)PDUFA，做出決定的目標(biāo)時間是2023年1月20日。
CLL是全球BTK競爭格局中最關(guān)鍵的適應(yīng)癥領(lǐng)域，如果未來澤布替尼的CLL/SLL適應(yīng)癥在美國順利獲批，其國際步伐將有望進一步加速。
回望競爭對手阿卡替尼，亦是在CLL/SLL適應(yīng)癥獲批后迅速放量（2019年獲批），從2019年的1.64億美元銷售額提升至2021年的12.38億美元。
對于上半年銷售額不到2.5億美元的澤布替尼來說，海外市場的放量才剛剛開始，畢竟伊布替尼在全球曾錄得100億美元的銷售。
03
百濟破內(nèi)卷的法寶：全球臨床能力、頭對頭、出海那些事
能夠在海外闖出點名堂的澤布替尼，離不開一個強大而富有全球視野的創(chuàng)造者 —— 百濟神州。
在澤布替尼之前，由于難度大、投入大、風(fēng)險較高，國內(nèi)少有企業(yè)直接發(fā)起全球性、頭對頭的優(yōu)效性研究。
為什么沒有？歸結(jié)于膽識與眼界、資源、能力的多重障礙：1）早年國內(nèi)大部分創(chuàng)新藥企管線立項時以me-too為定位，對自身管線PK掉進口藥物沒有充分信心，同時對出海抱有太多未知的疑慮；2）三期臨床本身花費占到藥物管線研發(fā)成本的大頭，如果開展頭對頭，不僅耗時長，可能讓新藥上市進程被延遲，且花費投入負擔(dān)極大；3）全球性頭對頭臨床往往旨在進軍全球市場，需要強大的國際臨床團隊，從而在做好臨床設(shè)計同時推動世界各地臨床研究的進行。
頭對頭三期疊加全球多中心臨床，對于當(dāng)時充滿太多未知的情況下，走出這一步不僅自身實力過硬，還需具備前瞻性的戰(zhàn)略眼光。
僅僅澤布替尼ALPINE一項頭對頭試驗，就先后在全球入組共652例患者，覆蓋歐洲、美國、中國、新西蘭和澳大利亞等多個國家和地區(qū)。
但這也只是澤布替尼在全球開展的25項臨床試驗之一，目前澤布替尼擁有廣泛的臨床項目，包括10項注冊性或注冊可用臨床試驗，入組了超過4500名受試者，其中超過3600例來自于中國以外。
看似輕描淡寫的簡單數(shù)字，卻透視了百濟神州背后的艱辛與優(yōu)秀。
澤布替尼從2012年項目立項到當(dāng)前海外市場開始放量，已經(jīng)歷了足足10年的時間。
并且，臨床進展能夠如此迅捷，離不開百濟神州團隊的實力與努力。百濟神州神通過內(nèi)部團隊管理全球多區(qū)域臨床試驗，更快招募入組患者，從而能將臨床開發(fā)環(huán)節(jié)的時間和成本降低三分之一。目前百濟神州擁有一支超過2500名員工的全球開發(fā)和醫(yī)學(xué)事務(wù)團隊，在全球超過45個國家和地區(qū)執(zhí)行近80項臨床試驗，入組了超過1.6萬名受試者，其中一半入組受試者是在中國以外。
近年來，一家又一家的Biotech在FDA鎩羽而歸，代表著FDA正在提出更高的臨床規(guī)范與標(biāo)準，也勸退了部分心懷僥幸做me-too的藥企。
未來可預(yù)見的是，百濟神州澤布替尼的ALPINE試驗這種“高標(biāo)準、大規(guī)模、全球化”的頭對頭，或許將成為創(chuàng)新藥企破除內(nèi)卷競爭、檢驗研發(fā)實力的“金標(biāo)準”。
結(jié)語：澤布替尼是百濟神州完成從研發(fā)創(chuàng)新、商業(yè)化、再到生產(chǎn)全產(chǎn)業(yè)鏈布局的一個典型案例，隨著這一能力持續(xù)被驗證，公司正在加速成長為真正意義的全球性生物科技企業(yè)。
