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過去一年來，盡管Biotech專注的是腫瘤、自身免疫等市場(chǎng)空間巨大的熱門賽道，卻大部分因產(chǎn)品同質(zhì)化嚴(yán)重、市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈，又或股價(jià)、又或發(fā)展陷入了低谷期。
反過來，市場(chǎng)空間大、但競(jìng)爭(zhēng)相對(duì)緩和的失眠藥市場(chǎng)，卻是“風(fēng)景這邊獨(dú)好”。
近期，京新藥業(yè)就因?yàn)橐豢钪委熓哒系K的1類新藥地達(dá)西尼膠囊（EVT201膠囊）臨近商業(yè)化階段，被市場(chǎng)爆炒并創(chuàng)出歷史新高，成為了醫(yī)藥行業(yè)這條街“最靚的仔”。
京新藥業(yè)最近一年的股價(jià)走勢(shì)圖 來源：東方財(cái)富網(wǎng)
有人不禁會(huì)問：為何失眠藥市場(chǎng)會(huì)獲得資本的青睞？目前除了京新藥業(yè)的地達(dá)西尼以外，還有哪些有潛力的鎮(zhèn)靜催眠類創(chuàng)新藥管線？
01
患者人群龐大，鎮(zhèn)靜催眠藥歷經(jīng)三代更迭
人生有三分之一的時(shí)間是在睡眠中度過，但很多人由于受打鼾、多夢(mèng)等因素影響，睡眠質(zhì)量并不好。
根據(jù)Datamonitor數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，2019年全球失眠患者人數(shù)約為14億人，其中亞洲患者為6.9億人。另外，據(jù)中國(guó)睡眠研究會(huì)數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)成年人失眠發(fā)生率高達(dá)38.2%，超3億中國(guó)人有睡眠障礙，患者人群相當(dāng)龐大。
需要注意的是，入睡困難、睡眠不足等癥狀會(huì)影響人的認(rèn)知表現(xiàn)，削弱免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致增加患慢性疾病的發(fā)病概率。根據(jù)WHO數(shù)據(jù)，全球27%的人存在睡眠問題，全世界每天有3000人因?yàn)榇蝼龑?dǎo)致死亡。
基于此，科學(xué)家們研發(fā)了各種類型的鎮(zhèn)靜催眠藥，主要通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定情緒或促進(jìn)和維持生理睡眠。
自1911年推出巴比妥酸藥物至今，鎮(zhèn)靜催眠藥共歷經(jīng)三代更迭：
第一代的鎮(zhèn)靜催眠藥主要為巴比妥類藥物，但由于療效不佳、副作用大，已被淘汰；
第二代的鎮(zhèn)靜催眠藥主要是苯二氮卓類，代表性藥物包括氯氮卓（利眠寧）、地西泮（安定）、咪達(dá)唑侖、艾司唑侖等，安全性和療效都比第一代明顯改善，不僅起效快，服藥后覺醒次數(shù)少，而且毒副反應(yīng)小，但長(zhǎng)期使用仍會(huì)產(chǎn)生反跳性失眠、遺忘、藥物依賴等不良反應(yīng)；
第三代的鎮(zhèn)靜催眠藥主要為唑吡坦、扎來普隆、佐匹克隆等，進(jìn)一步改善了第二代存在的缺陷，降低了反跳性失眠發(fā)生的概率，且久服無(wú)依賴性，未來有望逐漸取代傳統(tǒng)藥物。
目前，臨床廣泛使用的失眠治療藥物主要為苯二氮?受體激動(dòng)劑（BzRAs），包括苯二氮?類（BZDs）和非苯二氮?類（NBZDs）。
從作用機(jī)制看，兩者都結(jié)合γ-氨基丁酸（GABA）A受體，通過作用于α亞基協(xié)同增加GABA介導(dǎo)的氯離子通道開放頻率，促進(jìn)氯離子內(nèi)流。這可增強(qiáng)GABA的抑制作用，通過抑制興奮中樞而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠作用。
2022年3月，京新藥業(yè)向國(guó)家藥監(jiān)局遞交了安達(dá)西尼（EVT201）的上市申請(qǐng)，目前已進(jìn)入上市審評(píng)階段，預(yù)計(jì)2023年上市。這一利好消息，使得京新藥業(yè)的股價(jià)被爆炒并創(chuàng)出歷史新高。
安達(dá)西尼臨近商業(yè)化階段，之所以會(huì)引發(fā)市場(chǎng)躁動(dòng)，主要有兩大方面原因：一方面，安達(dá)西尼是靶向GABAA（γ-氨基丁酸A）受體的部分激動(dòng)劑/部分正向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑（pPAM），選擇性作用于苯二氮?受體α1-亞型，表現(xiàn)出高的親和性和中等強(qiáng)度的激動(dòng)作用，可誘導(dǎo)快速入睡和維持睡眠。
據(jù)了解，EVT201膠囊是對(duì)目前市場(chǎng)已有傳統(tǒng)失眠治療藥物進(jìn)行的重點(diǎn)改進(jìn)，提高了服用者白天的精神狀態(tài)。
根據(jù)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，EVT201膠囊在失眠障礙患者、睡眠和覺醒等療效評(píng)價(jià)指標(biāo)中有較好的安全性和耐受性，主要研究終點(diǎn)結(jié)果達(dá)到方案預(yù)設(shè)的優(yōu)效標(biāo)準(zhǔn)，可以顯著延長(zhǎng)失眠患者的總睡眠時(shí)間。
另一方面，由于失眠藥市場(chǎng)空間大，而且競(jìng)爭(zhēng)相對(duì)緩和，因此EVT201膠囊獲批上市后，將有望改變國(guó)內(nèi)失眠藥市場(chǎng)格局。
02
失眠藥賽道現(xiàn)狀：市場(chǎng)空間大、競(jìng)爭(zhēng)相對(duì)緩和
如前文所述，當(dāng)前失眠患者人群相當(dāng)龐大，由此產(chǎn)生的治療需求使得失眠藥市場(chǎng)呈現(xiàn)出良好的成長(zhǎng)前景。
根據(jù)頭豹研究院報(bào)告，中國(guó)目前患有睡眠問題的人數(shù)占中國(guó)總?cè)藬?shù)40%以上，而就診率不足30%，中國(guó)鎮(zhèn)靜催眠藥物行業(yè)市場(chǎng)規(guī)模2023年或?qū)⑦_(dá)到270億元。
另外，根據(jù)醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2021年我國(guó)樣本醫(yī)院催眠/鎮(zhèn)靜藥銷售額為16.41億元，全國(guó)公立醫(yī)院購(gòu)藥金額為54.81億元。過去5年數(shù)據(jù)顯示，2017-2019年的年銷售額均呈兩位數(shù)的增長(zhǎng)，2021年樣本醫(yī)院銷售額達(dá)最大值，同比增長(zhǎng)8.46%。
除此以外，由于種種因素制約，當(dāng)前國(guó)內(nèi)失眠藥獲批上市較少，市場(chǎng)存在較大的臨床未滿足需求。
目前失眠障礙治療藥物主要包括地西泮、氯硝西泮等在內(nèi)的苯二氮卓類，以及唑吡坦（國(guó)內(nèi)1995年上市）、右佐匹克?。▏?guó)內(nèi)2007年上市）為代表的新型非苯二氮卓類。此后，國(guó)內(nèi)無(wú)新藥獲批上市。
根據(jù)西南證券研報(bào)顯示，2021年催眠類藥物PDB市場(chǎng)份額TOP5分別為佐匹克隆、右佐匹克隆、艾司唑侖、苯巴比妥和唑吡坦，其中佐匹克隆和右佐匹克隆占比超60%，市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局相對(duì)緩和。
值得一提的是，雖然鎮(zhèn)靜催眠藥處于稀缺狀態(tài)，但研究人員仍在竭力改善安全性、毒副作用和不良反應(yīng)等問題。
這主要是由于：一方面，焦慮癥、失眠癥致病原因相當(dāng)復(fù)雜，致病原因可能涉及遺傳因素、生理因素及心理因素等多個(gè)方面，如果研究人員不能充分理解各類致病原因，就很難根據(jù)具體病因研發(fā)出針對(duì)性藥物；
另一方面，目前臨床應(yīng)用的鎮(zhèn)靜催眠藥都是直接作用于中樞神經(jīng)，而一旦中樞神經(jīng)習(xí)慣了藥物刺激后，容易產(chǎn)生依賴性，一旦斷藥或減藥，可能發(fā)生戒斷綜合征，因此很難做到完全避免副作用。
據(jù)了解，京新藥業(yè)的EVT201膠囊是通過與α1-亞型結(jié)合導(dǎo)致GABAa受體的變構(gòu)調(diào)節(jié)而中度激活該受體并導(dǎo)致下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)，發(fā)生睡眠作用。
與GABAa受體的完全激活劑相比，EVT201膠囊對(duì)GABAa受體產(chǎn)生了較低的最大激活效價(jià)強(qiáng)度（Maximal activation potency），這種作用機(jī)制使EVT201膠囊既能對(duì)GABAa受體產(chǎn)生激活作用，而對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生迅速抑制，又能避免對(duì)GABAa受體過度激活而產(chǎn)生深度抑制引發(fā)神經(jīng)副作用。
03
國(guó)內(nèi)外玩家搶灘，布局者稀
目前，除了苯二氮?類受體激動(dòng)劑以外，新一代的安眠藥褪黑素受體激動(dòng)劑、食欲素受體拮抗劑同樣備受市場(chǎng)關(guān)注。
據(jù)資料介紹，褪黑素是由哺乳動(dòng)物和人類的松果體產(chǎn)生的一種胺類激素，具有鎮(zhèn)靜、誘導(dǎo)睡眠的作用，被稱為“生理性催眠劑”。除了生物分泌以外，褪黑素還可以由化學(xué)方法合成，化學(xué)合成的褪黑素可用于改善人的睡眠或治療睡眠障礙癥。
目前，臨床使用的褪黑素受體激動(dòng)劑，包括雷美替胺（ramelteon）、褪黑素緩釋片（僅適用于55歲以上的失眠人群）、阿戈美拉?。ㄒ彩?-HT受體拮抗劑，具有抗抑郁和催眠雙重作用）。
日本武田制藥研發(fā)的雷美替胺，是首個(gè)和迄今唯一無(wú)濫用和依賴性的失眠處方治療藥，主要用于治療難以入睡型失眠癥，對(duì)慢性失眠和短期失眠也有確切療效，于2005年9月獲FDA批準(zhǔn)上市，目前尚未在國(guó)內(nèi)上市。
另外，科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)食欲素受體拮抗劑對(duì)失眠、肥胖、抑郁癥、藥物成癮等疾病具有治療作用。
目前全球已獲批上市的食欲素受體拮抗劑，包括蘇沃雷生（suvorexant）、Dayvigo（lemborexant）。
默沙東研發(fā)的蘇沃雷生，是全球首個(gè)以食欲素受體為作用位點(diǎn)的失眠治療藥物，用于治療成人失眠（入睡困難和睡眠維持障礙）患者，于2014年8月分別在美國(guó)、日本批準(zhǔn)上市，目前尚未在國(guó)內(nèi)上市。
日本衛(wèi)材公司研發(fā)的食欲素受體拮抗劑Dayvigo，用于治療成人失眠癥，具體表現(xiàn)為入睡困難和/或維持睡眠障礙，此前已分別于2020年6月、7月在美國(guó)、日本上市；并于2021年2月在中國(guó)香港獲批。
國(guó)內(nèi)方面，由于創(chuàng)新藥企主要聚焦腫瘤、自身免疫等市場(chǎng)空間巨大的熱門賽道，對(duì)失眠類創(chuàng)新藥研發(fā)較少，目前已進(jìn)入臨床階段的失眠創(chuàng)新藥，包括揚(yáng)子江藥業(yè)的YZJ-1139（Ⅲ期臨床）、東陽(yáng)光藥的orexin receptor拮抗劑HEC-83518（Ⅰ期臨床）。
據(jù)了解，YZJ-1139是食欲素1型和2型雙重受體（OX1R and OX2R）的高效拮抗劑，通過抑制食欲素受體從而改善睡眠，包括加快睡眠速度和延長(zhǎng)睡眠時(shí)間。同時(shí)，YZJ-1139擁有吸收快速和半衰期適中的優(yōu)勢(shì)，可達(dá)到快速起效和次日殘留效應(yīng)低的效果，是國(guó)內(nèi)首個(gè)完成臨床Ⅱ期的食欲素受體拮抗劑，適應(yīng)癥為以入睡困難/睡眠維持障礙為特征的失眠癥。
結(jié)語(yǔ)：總體來看，目前失眠藥市場(chǎng)不僅空間大而且競(jìng)爭(zhēng)相對(duì)緩和，使得京新藥業(yè)能夠憑借臨近商業(yè)化的1類新藥地達(dá)西尼（EVT201）獲得資本的青睞。不過，未來隨著楊子江藥業(yè)的YZJ-1139順利獲批后，國(guó)內(nèi)失眠藥市場(chǎng)格局又將發(fā)生改變。
