以下文章來源于：深藍觀
吳妮 | 撰文
高翼 | 編輯
在醫(yī)藥行業(yè)第一波歸國創(chuàng)業(yè)潮里，有這樣一家CRO企業(yè)。明明在CRO里已經排不上號，卻時時在藥企創(chuàng)業(yè)史中被提起。這家公司就是中美冠科。
中美冠科創(chuàng)辦于2009年，拆分于2015年，拆分出來的新藥業(yè)務成了后來的冠科美博，原CRO業(yè)務在兩年后被日本JSR以26.4億元高價收購。
這對中美冠科來說已經是一個不錯的結局。拆分中美冠科的主導者余國良曾表示，中美冠科的癥結在于業(yè)務定位不清晰，沒有形成合力。而且CRO的商業(yè)模式留不住野心與實力并存的人才，用余國良的話說，“讓天才去干了農民工的活兒”。
在冠科被收購前，中美冠科吸納的數(shù)十位留美博士便四散而去，向外界輸出創(chuàng)業(yè)和科研的種子。
一些種子撒向了雙抗領域：
原免疫學高級總監(jiān)周鵬飛在2010年在武漢創(chuàng)辦友芝友生物。
兩年后，原中美冠科副總裁夏瑜，和另外兩位核心研發(fā)人物執(zhí)行總監(jiān)王忠民、蛋白科學部高級總監(jiān)張鵬，以及從輝瑞的免疫學專家李百勇，南下創(chuàng)辦康方生物。
如今康方和友芝友已經成為雙抗領域自主研發(fā)派的代表企業(yè)。中美冠科創(chuàng)始人張發(fā)明創(chuàng)辦的翰思生物同樣單、雙抗并進，風頭卻遜于曾經的下屬。
在這個故事背后，是全球范圍內的雙抗競爭熱潮。
2014年開始，雙抗臨床試驗新增數(shù)量開始高速增長。截至目前，國內已有超過30家藥企涉及雙抗的研發(fā)，進入臨床階段的藥物已超100款。
據西南證券，隨著國內藥企雙抗技術平臺的逐步完善，國內交易合作的數(shù)量持續(xù)增長以及向海外跨國藥企授權數(shù)量不斷提升。2021年，國產雙抗領域發(fā)生7件合作或交易事件，數(shù)量達到新高。
今年更是雙抗步入收獲期的一年，全球范圍內有4款雙抗獲批，數(shù)量超越此前總和。
△全球已獲批或申請上市雙抗藥物
圖片來源：西南證券
首款國產雙抗藥物卡度尼利單抗橫空出世?？捣缴锍脽岽蜩F擴大融資，先是在港股市場定向配股(增發(fā))4.6億人民幣，后將回科創(chuàng)板上市提上日程，還收獲了行業(yè)資本和政府資本的支持，成為寒冬下的一個例外。
強生/楊森的雙抗Tecvayli(BCMAxCD3)在多發(fā)性骨髓瘤末線治療中的臨床數(shù)據亮眼，ORR（61.8%）和CR率（28.2%），已經逼近BMS/藍鳥生物的CAR-T（ORR:73%,CR:33%），引起了關于“雙抗有望超越CAR-T”的討論。
一時間，雙抗藥物被塑造成PD-1的接班人，但雙抗真的撐得起這么高的期待嗎？
-01-
易做難精
所謂雙抗，是指一個抗體分子可以與兩個不同抗原或同一抗原的兩個不同抗原表位相結合。似乎將兩個抗體相結合，就能創(chuàng)造出一款成本效益更高、療效和安全性更好的創(chuàng)新藥。也正因如此，雙抗從一開始就被寄希望于取代單抗類藥物成為下一個時代的革命性產品。
過去很長一段時間里，新入局的PD-1活在O藥和K藥的巨大光環(huán)下，難逃激烈內卷。有潛力但不成熟的雙抗藥物領域，成為那片待開拓的藍海。也是基于此，雙抗在全球范圍內掀起了新一輪的競爭熱潮。數(shù)據顯示，從2014 年開始，雙抗臨床試驗新增數(shù)量高速增長。
△全球雙特異性抗體藥物年度新啟動臨床數(shù)量
圖片來源：中關村產業(yè)研究院
當時很多歸國科學家都還沒來得及施展自己的能力，他們或許在CRO和企業(yè)中蓄力，或許處于被動且迷茫的創(chuàng)業(yè)初期。雙抗成為他們最顯野心的布局之一。
基于雙抗的機構，這個新興行業(yè)的發(fā)展，也是圍繞技術平臺和靶點選擇兩個方向往前跑的。
一個有趣的點在于，當下很多雙抗的選擇，都會用到CD3這個靶點。這背后是全球第二款雙抗藥物安進的貝林妥歐（靶向CD19×CD3）獲FDA批準上市，所起到的示范性作用。
由于藥物設計上的不成熟，商業(yè)化的不完善，雙抗坐了多年的冷板凳。于2009年上市的全球首個雙抗藥物卡妥索單抗，最后成為首個退市的雙抗藥物。2011年-2013年四年間全球沒有新藥上市，年度新啟動臨床數(shù)量只有4-5個。而安進這款在臨床數(shù)據和市場銷售上的的表現(xiàn)，相較于卡妥索單抗有很大進步，這才讓雙抗領域真正走向全球制藥公司的視野。
而CD3，作為成熟T細胞上分布最廣泛的一類膜抗原，因此也成了大多數(shù)雙抗會選擇的靶點之一。
△全球雙抗藥物項目數(shù)量靶點分布
圖片來源：西南證券
但即使用的很多，CD3有一個始終繞不過去的問題就是安全性。正因為對T細胞激活能力強，所以一旦CD3親和力過強，就容易誘發(fā)細胞因子釋放綜合癥（CRS，一種非抗原特異性毒性）。
而安全性問題，也幾乎是所有雙抗都會面臨的一個難題。“腫瘤藥物盡可能識別腫瘤細胞卻不影響正常細胞，如何保持這個平衡是一個永恒的話題。”浩悅資本資深合伙人李逸石提到。
都說雙抗看平臺，擁有適應雙抗分子的技術平臺，確實能對雙抗分子的成藥性、錯配率、穩(wěn)定性產生重要的影響。上述投資人認為，技術平臺僅僅只是一方面，在制藥中的作用只能占一小部分，尤其在已經進入臨床階段的管線，不能太過于夸大技術平臺的重要性，最重要是真正利用到這個技術平臺的獨特優(yōu)勢，能做出好的臨床數(shù)據。
“從長久來看，雙抗肯定是一個大趨勢。雙抗本身就是抗體藥物行業(yè)的一份子，很少會有公司只做單抗，不做雙抗。因為抗體里面篩到的靶點，或多或少在雙抗領域都能發(fā)揮出作用。雙抗是讓抗體行業(yè)進一步升級的一個概念?！?李逸石提到。
如何圍繞靶點和結構去在安全性和臨床效果之間去找平衡，是整個雙抗賽道一直在探索的。但在這個行業(yè)發(fā)展的過程當中，中國的本土藥企們，找到了一個屬于自己的發(fā)展節(jié)奏。
-02-
不做顛覆式創(chuàng)新
雖然雙抗的理論是相通的，但中國的雙抗和海外雙抗開發(fā)的主流思路，是不同的。
無論是康方，康寧杰瑞、信達等新興公司，還是恒瑞等傳統(tǒng)藥企，國內有很大一批公司參與布局的雙抗，都離不開“免疫雙靶點”。
△國內雙抗藥物研發(fā)一覽
圖片來源：西南證券
國內的雙抗領域還處于早期快速發(fā)展的階段，但多位受訪者表示，頭部企業(yè)已經逐漸清晰——百濟神州、信達、康方、康寧杰瑞。
李逸石認為，這幾家頭部企業(yè)的帶頭人都對生物藥有深厚理解，他們既不盲目追求所謂的“顛覆式創(chuàng)新”，也沒有保守地選擇純粹的“me-too”。而是把相對成熟的靶點進行組合開發(fā)雙抗，并結合技術平臺的能力進行優(yōu)化。尋找創(chuàng)新和穩(wěn)健之間的微妙平衡，才是制勝之道。
反倒是國外，他們的策略會比較大膽，大多采用基于新一代技術的T細胞重定向的機制。
為什么中庸的研發(fā)思路能夠在國內流行？
一方面是，我國雙抗藥物開發(fā)起步相對較晚，顛覆性創(chuàng)新的土壤尚不豐厚。但在單抗競賽中企業(yè)提高了研發(fā)能力和制造能力。
李逸石認為，在尚沒有技術顛覆能力的時候，國內抗體藥物市場的邏輯更應該追求效率和執(zhí)行力，在單抗的基礎上小步快跑。舉例來說，以更高的效率，把已有靶點做出新意，比如優(yōu)化抗體序列或者雙抗結構，適中調節(jié)T細胞連接器的親和力等等。
“我覺得國內在前一段投融資環(huán)境中，有時過于強調創(chuàng)新，反而忽視了做藥的長期性和系統(tǒng)能力挑戰(zhàn)。我跟一些年輕的藥企創(chuàng)始人打過交道，他們有銳氣，這是好事。但有些時候對制藥的系統(tǒng)性、長期性、復雜性缺少足夠的認識，加上一部分投資人對所謂技術平臺過于追逐，多方面因素促使藥企為創(chuàng)新而創(chuàng)新，最后反而容易翻車?！崩钜菔f到。
一位豐碩創(chuàng)投的研究員也認為，目前國內的抗體研發(fā)還處于跟隨國外前沿趨勢的狀態(tài)。跟隨并不意味著沒有出路，其實企業(yè)只要做到保持投入，走在行業(yè)前端，就可以了。
而另一方面，國外的免疫市場基本已經被PD-1/PD-L1等單抗鋪滿，藥企考慮到競爭格局，會更偏向圍繞PD-1高表達以外的人群去做開發(fā)。
不過，考慮到國內免疫市場也在逐漸走向飽和，未來中國的雙抗會不會也朝著這一方向發(fā)展，也是一個未知數(shù)。另一位投資人提到。
雙抗或許不用攀慕太高的上限，但底限一定要有。
今年11月14日，CDE發(fā)布了《雙特異性抗體抗腫瘤藥物臨床研發(fā)技術指導原則》，這份文件與CDE此前出臺的《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導原則》一脈相承，強調和鼓勵雙抗新藥的研發(fā)思路應以臨床價值和患者需求為核心，并進而規(guī)范雙抗開發(fā)的市場秩序。
灼識咨詢高級咨詢顧問劉宇琪認為，對產業(yè)來說，有兩方面主要影響，一是提升了雙抗研發(fā)的進入門檻，該原則下要求研發(fā)者需要有充分的研究和足夠的自主創(chuàng)新研發(fā)體系，能夠在立項階段即優(yōu)選靶點和結構設計、并在臨床研究階段把握風險控制/給藥策略等關鍵問題，此舉也在一定程度為進展較快的頭部企業(yè)提升了競爭壁壘。
二是產品開發(fā)需要結合臨床需求尋找思路，“解決單抗不能解決的治療問題，為患者帶來單抗治療所不具備的臨床獲益”，例如單抗藥物的耐藥問題、尚未覆蓋的細分適應癥場景、挑戰(zhàn)現(xiàn)有SOC等。
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商業(yè)化未來難測
相比于ADC，雙抗對傳統(tǒng)大分子藥的“顛覆性”要小的多，第一款雙抗因為安全性問題沒賣多少就被退市；第二款安進的倍利妥尤表現(xiàn)平平，中國區(qū)的權益還賣給了百濟神州，要知道，真要是跨國藥企的現(xiàn)金牛產品，是不會輕易送給一個第三世界的代理商的。
表現(xiàn)稍微好點的，是2017年11月，在美國獲批上市的第三款雙抗艾美賽珠單抗。2021年全球銷售額達到30.2億瑞士法郎,成為首個銷售額進入全球TOP100的雙抗。
然而，這款產品用于競爭玩家不多、治療手段相對有限的血友病。
雖然在技術上有顛覆，但一款藥能否成為爆款，是從產品療效、適應癥、競爭格局、藥物價格等多重因素綜合判斷。這也是雙抗的研發(fā)和商業(yè)化方面最大的難題。
目前國內只有一款雙抗上市，也就是康方的卡度尼利單抗?？捣秸跒樗须p抗藥物的商業(yè)化投石問路。為此，不僅挑了一個競爭相對溫和的復發(fā)轉移性宮頸癌領域適應癥先做，還在為此招了一支600人的商業(yè)化團隊，還把PD-1單抗交給了正大天晴，為的就是全心全意聚焦雙抗的商業(yè)化落地。
但即便如此，據招商證券的預測，康方這款雙抗今年銷售額大概10個億。對康方來講是一個還算不錯的成績，但對于整個雙抗賽道來講，似乎離曾經“成為下一個‘pd-1’”離得還很遠。
而康寧杰瑞的KN046（PD-L1/CTLA-4）和康方卡度尼利靶點類似、臨床進展差距也不大。但KN046也許是為了避開和康方的競爭，從一開始適應癥便選擇了市場蛋糕更大的一線肺鱗癌（1LsqNSCLC）。
然而，今年6月，CDE以肺癌領域獲批的PD-1類單抗較多、未滿足急性需求較低為由，要求康寧杰瑞以金標準OS數(shù)據來支持上市申請。于是KN046整體上市計劃延后約10個月。這一情況是CDE改變口徑所致，但是也體現(xiàn)出以大適應癥上市的不確定性。
闖過第一關的康方，即將要面臨與單抗之間的攻守戰(zhàn)。
“在A+B雙抗進入商業(yè)化的時候，A單抗和B單抗也許已經占據大部分市場，那么A+B雙抗勢必要主動攻占兩個單抗已有的市場，而攻比守一般來說更難?！崩钜菔f到。
一位研究員舉了個例子——羅氏針對HER2信號通路開發(fā)了三款藥物，曲妥珠單抗(赫賽汀)、帕妥珠單抗(帕捷特)、恩美曲妥珠單抗(赫賽萊，ADC)。赫賽汀是一款上市20年的老藥，雖然在療效上被后兩者打敗，但它的市場銷售超過后兩者。因為從很早開始，一線治療醫(yī)生用慣了赫賽汀，他們更可能向消費者推薦自己更熟悉的藥，這樣相對比較保險。
另一方面，雙抗分子成藥性差、產率低，技術障礙和生產成本會比單抗高。但是如果能和一些CDMO合作，這個問題或多或少能夠得到解決。
只能說，新藥會慢慢代替老藥，但是需要新藥表現(xiàn)出更優(yōu)的臨床療效、安全性、質量，和更多的耐心。
回到康方的雙抗，它目前的對手是K藥和O藥。
依據《2022 年版CSCO宮頸癌診療指南》， 對于復發(fā)、轉移的宮頸癌二線及以上的治療，首選帕博利珠單抗（PD-L1陽性或MSI-H/dMMR）、納武利尤單抗（PD-L1陽性）單藥治療。此外PD-L1陽性情況下，帕博利珠單抗也被推薦用于一線治療中的聯(lián)合治療藥物。
康方的優(yōu)勢在于，無論PD-L1表達陽性或陰性，均表現(xiàn)出優(yōu)秀抗腫瘤活性。而且帕博利珠單抗和納武利尤單抗始終沒有納入醫(yī)保。今年的醫(yī)保談判，是康方的一個繞不開的抉擇。
灼識咨詢認為康方生物有一定放量機會，但整體還需要看產品如何參加、如何報價、如何推動商業(yè)化以及后續(xù)如何跟進產品的長期安全性評價。目前來看，卡度尼利作為首款腫瘤免疫雙抗，適應癥較廣闊且相比現(xiàn)有療法擁有突出的臨床價值，因此具備商業(yè)化發(fā)展?jié)摿?；至于該產品治療的安全性，還需一定期間的臨床觀察。
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雙抗的未來在哪里？
雙抗還沒出頭，聯(lián)合治療和多抗已經安排上了。
百利藥業(yè)有三款四抗進入臨床，一款即將進入II期，兩款還處于I期。
而雙抗這兩年，還沒開花結果，卻已經有一些雨打風吹的消息。比如默克雙抗M7824 (PD-L1/TGF-β)在一年之內四次失利，給選擇相同靶點的企業(yè)不小的危機感。這則消息直指恒瑞同樣的一款靶向PD-L1/TGF-β的雙抗SHR-1701。
除了默克，去年三月安進同樣終止了3款“雙抗”的臨床，分別是AMG701（BCMA/CD3）、AMG673（CD33/CD3）和AMG596（EGFR/CD3）。
去年5月，輝瑞宣布AMG701同靶點的BCMA/CD3“雙抗”的Ⅱ期臨床試驗因發(fā)生3例外周神經損傷而暫停入組。這兩個靶點都還算是比較成熟的靶點，但仍然遇上了無法接受的副作用。對后面基于同樣雙靶點的楊森/Genmab、岸邁生物等國內外企業(yè)的臨床進展，也是一個警醒。
見證默克失敗后，恒瑞開展了一項新的臨床試驗，聯(lián)用SHR-1701(PD-L1/TGF-β)和SHR-A1811（Her2 ADC），用于治療HER2 陽性晚期胃或胃食管結合部腺癌。目前獲批的胃癌“去化療”療法很少，既是挑戰(zhàn)，也存在一定的市場機會，HER2 ADC在胃癌治療上已有成功的案例，同時ADC能夠給化療增加靶向性，降低化療毒性，類似于間接形式的“去化療”。而雙抗借著HER2 ADC的船，成功的可能性更大。
康寧杰瑞正在進行KN026聯(lián)合KN046，無化療一線治療HER2陽性局部進展不可切除或轉移性胃/胃食管結合部癌的Ⅲ期關鍵性臨床研究。這款“雙雙抗”對標的是雙抗+化療，也算是一個很大的挑戰(zhàn)。
各種療法一起上。大概這兩家公司，都想著試試能不能“大力出奇跡”。
豐碩創(chuàng)投的研究員解釋稱，聯(lián)用開發(fā)在藥物開發(fā)中十分常見，不管是二打二還是二打一，只要贏了就不會不光彩。反而當企業(yè)冒著風險做單個產品，研發(fā)失敗帶來的損失更大。
但如果是對雙抗本身沒有信心，疊加技術buff，那就真要指望奇跡發(fā)生了。
還是那句話，制藥不是簡單的軍備競賽，不存在某個技術平臺的“降維打擊”。“不要過分相信技術平臺，認為只要用下一代技術平臺，就能碾壓前一代技術平臺的藥物。下一代技術平臺的先進性，一定要用數(shù)據來驗證。傳統(tǒng)藥物形式會長期共存下去。”李逸石說到。
