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什么是一款創(chuàng)新藥成功的金標(biāo)準(zhǔn)
創(chuàng)新藥研發(fā)，可能是人類有史以來最殘酷的商業(yè)活動之一。根據(jù)美國藥品研究和制造商協(xié)會（PhRMA）的研究，平均每5000-10000種候選藥物，只有250種可以進(jìn)入到臨床前研究階段，最終只有1種能夠被FDA批準(zhǔn)上市。從候選藥物到最終上市的概率，最高只有0.02%，從進(jìn)入臨床前研究到最終上市的概率，也只有0.4%。雖然概率如此之低，但是創(chuàng)新藥獲批上市，并不能成為其最終獲得成功的充分條件，有時甚至只是意味著更為艱巨的商業(yè)化挑戰(zhàn)的開始。在全球醫(yī)藥領(lǐng)域，有一個約定俗成的標(biāo)準(zhǔn)：對于一款藥品而言，如果獲批上市后年銷售額超過10億美元，就會被業(yè)界稱作“重磅炸彈”。這大抵可以看成評價一款創(chuàng)新藥最終是否成功的“金標(biāo)準(zhǔn)”。對于新興的創(chuàng)新藥企來說，這個“金標(biāo)準(zhǔn)”可能還要加上一個定語：在美國市場，成功上市一款年銷售額超過10億美元的創(chuàng)新藥。能夠達(dá)成此項(xiàng)成就的創(chuàng)新藥企，可以看作已然登堂入室，從此在全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的江湖上坐上了一把交椅。之所以強(qiáng)調(diào)“在美國上市”，是因?yàn)槊绹膭?chuàng)新藥市場在全球是獨(dú)一無二的存在，其規(guī)模相當(dāng)于全球創(chuàng)新藥市場的一半，因此也是全球大部分創(chuàng)新藥首選的上市地點(diǎn)；而FDA嚴(yán)格規(guī)范同時高度專業(yè)化的審評流程，也使得美國標(biāo)準(zhǔn)一定程度上是全球創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。對于創(chuàng)新藥的競爭，簡單說就是：得美國市場者得天下。在美國市場上市“重磅炸彈”級別的藥物，是每一個新興藥企發(fā)展壯大的進(jìn)身之階。縱觀目前處于行業(yè)前列的跨國藥企，無不是依靠一個又一個“重磅炸彈”級別的新藥陸續(xù)上市，從而逐漸奠定自身的江湖地位。百濟(jì)神州，作為近10余年來成立的這一批新興藥企的典型代表，正在逐漸接近自己的第一個"重磅炸彈"時刻。2022年12月14日，在美國新奧爾良舉辦的第64屆美國血液學(xué)會（ASH）年會上，百濟(jì)神州公布了澤布替尼的全球3期ALPINE試驗(yàn)的終期分析數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，澤布替尼不僅在關(guān)鍵的ORR和PFS指標(biāo)上相對競品伊布替尼顯示了雙重優(yōu)效性，并且在關(guān)鍵的安全性指標(biāo)上也大幅優(yōu)于伊布替尼，可以說實(shí)現(xiàn)了頭對頭打擂臺的“完勝”。在ORR這個指標(biāo)上，經(jīng)IRC評估，澤布替尼最終顯示出優(yōu)于伊布替尼的總緩解率。澤布替尼與伊布替尼相比，ORR結(jié)果分別為80.4%和72.9%（雙側(cè)p值=0.0264），在治療效果上，澤布替尼帶來更大的患者獲益。而在此次公布的關(guān)鍵指標(biāo)PFS上，澤布替尼同樣顯示出顯著的優(yōu)效性（HR：0.65[95% CI，0.49 ~ 0.86]，p = 0.0024），在24個月的隨訪時間時，經(jīng)IRC評估，澤布替尼PFS率為79.5%，而伊布替尼則為67.3%，這表明澤布替尼相比于伊布替尼，能夠顯著延長患者的無進(jìn)展生存期。對于一直困擾競品伊布替尼的安全性問題，澤布替尼的臨床研究結(jié)果數(shù)據(jù)也明顯更勝一籌。澤布替尼組報(bào)告導(dǎo)致終止治療的不良事件對比伊布替尼組較少（15.4% vs 22.2%）。澤布替尼組心臟疾病發(fā)生率對比伊布替尼組較低（21.3% vs 29.6%），澤布替尼組僅報(bào)告了1例因心臟疾病引起的終止治療事件，而伊布替尼組報(bào)告了14例此類事件（0.3% vs 4.3%）。澤布替尼組未有因心臟疾病引起的致死性不良事件，而伊布替尼組報(bào)告了6例此類不良事件（0% vs. 1.9%）。此次終期分析數(shù)據(jù)的公布，宣告澤布替尼后來居上，在與跨國藥企的明星藥物伊布替尼的頭對頭對比研究中取得完勝，正式確立了在全球BTK抑制劑藥物領(lǐng)域的“同類最佳”的地位。這一重磅結(jié)果同時被刊載于國際頂級期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（影響因子176），作為全球影響力因子最高的醫(yī)學(xué)期刊之一，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》對ALPINE研究成果的發(fā)表，也彰顯了國際學(xué)術(shù)界對該研究的設(shè)計(jì)、質(zhì)量控制和臨床價值的充分肯定。頭對頭打擂臺的背后，是卓越的研發(fā)實(shí)力支撐澤布替尼和伊布替尼同屬于靶向BTK蛋白的抑制劑，主要用于治療免疫B細(xì)胞惡性增生導(dǎo)致的血液類腫瘤，比如套細(xì)胞淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、小淋巴細(xì)胞淋巴瘤、華氏巨球蛋白血癥等。澤布替尼由百濟(jì)神州自主研發(fā)，其立項(xiàng)于2012年，至2019年獲得FDA批準(zhǔn)，成功在美國上市銷售。彼時，強(qiáng)生/艾伯維旗下的伊布替尼是美國市場主要的BTK抑制劑藥物，伊布替尼于2013年獲批上市，此后陸續(xù)覆蓋了血液類腫瘤主要的適應(yīng)癥，并且在強(qiáng)生/艾伯維強(qiáng)大銷售能力加持下，已經(jīng)占據(jù)了美國BTK抑制劑市場的主導(dǎo)地位。于是，剛剛獲批上市的澤布替尼，面臨著一個微妙的局面：一方面，已經(jīng)成功打開一個百億美元級別市場的大門，另一方面，大門內(nèi)有一個具備先發(fā)優(yōu)勢的強(qiáng)大對手在虎視眈眈。成功登陸國際市場已經(jīng)實(shí)屬不易，但是如何在激烈的商業(yè)化競爭中脫穎而出，對澤布替尼真正的考驗(yàn)才剛剛開始。對此，百濟(jì)神州的戰(zhàn)略非常明確：亮劍！早在2018年，百濟(jì)神州就啟動了ALPINE 臨床研究，這是一項(xiàng)隨機(jī)性、全球多中心的臨床研究試驗(yàn)，旨在以頭對頭的方式，評估澤布替尼對比伊布替尼用于復(fù)發(fā)或難治性（R/R）CLL/SLL 患者的效果。對于外界的觀察者來說，頭對頭臨床研究這種“狹路相逢勇者勝”方式，固然非常熱血與硬核，但是對于身處局中的決策者來說，需要極大的勇氣進(jìn)行這一戰(zhàn)略抉擇。成功自然可喜，但是一旦失敗，對于一個后發(fā)上市的創(chuàng)新藥來說，局面將會非常糟糕，不僅基本告別了在美國市場大賣的可能性，也意味著之前多年的努力近乎付之東流。不為成功者，即為失敗者，沒有任何折中的空間，創(chuàng)新藥競爭的殘酷性再次體現(xiàn)無遺。百濟(jì)神州之所以敢于下定決心推進(jìn)頭對頭臨床研究，絕非一時沖動，其背后是嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)邏輯與強(qiáng)大的研發(fā)實(shí)力的支撐。早在伊布替尼上市之前的2012年，百濟(jì)神州的研發(fā)團(tuán)隊(duì)就敏銳地發(fā)現(xiàn)，雖然伊布替尼的療效相比傳統(tǒng)治療方式有革命性的提升，但是也存在明顯的缺陷：伊布替尼在成功抑制BTK靶點(diǎn)的同時，還能抑制同是TEC家族的EGFR、JAK3、HER2等其他信號通路蛋白，也就是說作為一款靶向藥物，伊布替尼還不夠精準(zhǔn)，存在“脫靶”誤傷正常細(xì)胞的可能性，這對治療效果和安全性都將帶來相當(dāng)?shù)臐撛陲L(fēng)險(xiǎn)。百濟(jì)神州的研發(fā)團(tuán)隊(duì)隨即開始了一系列針對性的攻關(guān)研究，旨在發(fā)現(xiàn)對BTK靶向性更高、抑制效率更好的新分子。最終，在百濟(jì)神州成立后合成出來的第3111個化合物，被確定為澤布替尼的候選分子，產(chǎn)品代號是BGB-3111。在此后針對BGB-3111的一系列臨床研究中，百濟(jì)神州也觀察到了大量優(yōu)于伊布替尼歷史數(shù)據(jù)的研究結(jié)果，這極大地增強(qiáng)了研發(fā)團(tuán)隊(duì)的信心，也論證了前期研發(fā)路徑的正確性。正是基于這樣扎實(shí)全面的前期研究工作，百濟(jì)神州才有底氣最終選擇和國際巨頭的競品以頭對頭研究的方式“打擂臺”，熱血與硬核的背后，是嚴(yán)謹(jǐn)?shù)陌悬c(diǎn)機(jī)制研究、科學(xué)的藥物分子設(shè)計(jì)和完備的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支撐。最終，ALPINE臨床研究的結(jié)果，也完全驗(yàn)證了百濟(jì)神州當(dāng)初的預(yù)判：澤布替尼在治療效果和安全性等主要核心指標(biāo)上，都顯著優(yōu)于競品伊布替尼，是實(shí)至名歸的“同類最佳”。而今年，正是澤布替尼自內(nèi)部立項(xiàng)以來，走過的整整第十個年頭。在百濟(jì)神州陸續(xù)發(fā)布與澤布替尼頭對頭優(yōu)效研究數(shù)據(jù)的同時，美國慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）的臨床治療格局，也正在發(fā)生深刻的變化，這為澤布替尼未來的商業(yè)化進(jìn)程打開了巨大的想象空間。2022年，美國CLL/ SLL的NCCN指南更新，澤布替尼作為無del(17p)/TP53突變CLL/SLL初治患者的首選治療方案之一，獲得NCCN指南最高級別推薦，其類別由“category 2A”升級為“category 1”，臨床地位顯著上升。與此同時，BTK抑制劑市場的主要競品伊布替尼，則由于安全性問題，由首選治療方案降級為其他推薦方案。一進(jìn)一退，這意味著在CLL/SLL這個BTK抑制劑市場規(guī)模最大的適應(yīng)癥上，澤布替尼有望取代伊布替尼，成為美國市場的一線首選治療方案，也意味著巨大的市場空間正在緩緩開啟。2022年前三季度，澤布替尼實(shí)現(xiàn)全球銷售額3.89億美元，這個數(shù)據(jù)距離年銷售額10億美元的“重磅炸彈”標(biāo)準(zhǔn)還有一些距離，但是要注意到，這個銷售業(yè)績，是在美國市場的CLL/SLL這個主要的適應(yīng)癥還未獲批的前提下取得的。2022年2月22日，百濟(jì)神州已經(jīng)向美國FDA提交澤布替尼用于治療CLL/SLL患者的新適應(yīng)癥的上市許可申請（sNDA），目前最新的目標(biāo)決議日期是2023年1月。此次ALPINE研究的終期分析結(jié)果，為澤布替尼在CLL/SLL適應(yīng)癥的治療效果提供了最高級別的臨床醫(yī)學(xué)證據(jù)，優(yōu)異的臨床研究數(shù)據(jù)，將大幅提高澤布替尼在CLL/SLL適應(yīng)癥獲批的可能性。CLL是美國成人最常見的白血病類型，其發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于中國，占白血病新發(fā)病例的25%，2021年美國新發(fā)CLL病例超2.1萬例。作為治療白血病等血液瘤的主流藥物，美國BTK抑制劑的市場空間相當(dāng)可觀，2019年至2021年，競品伊布替尼銷售額分別為80.85億美元、94.42億美元、97.77億美元，連續(xù)多年位列全球小分子藥物銷售額Top10。有第三方研究機(jī)構(gòu)測算，如果CLL/SLL適應(yīng)癥順利獲批，澤布替尼2024年在美國市場銷售金額就可以突破10億美元，2030年之前將有望達(dá)到30億美元。如果這個測算結(jié)果最終得以實(shí)現(xiàn)，澤布替尼將成為百濟(jì)神州發(fā)展路程上的歷史性大品種：第一款在美國市場成為年銷售額突破10億美元的“重磅炸彈”藥物，這也將是百濟(jì)神州發(fā)展過程中濃墨重彩的一筆。此外，美國市場雖然是澤布替尼的核心市場，但絕非唯一市場。根據(jù)百濟(jì)神州官方最新消息，澤布替尼已在包括美國、中國、歐盟、英國、加拿大、澳大利亞、和瑞士在內(nèi)的超60個市場獲批多項(xiàng)適應(yīng)癥，在全球范圍建立了廣泛的臨床開發(fā)布局。可以說，澤布替尼經(jīng)過十年的歷程，已經(jīng)為百濟(jì)神州未來在全球藥品市場的摩天大樓，打下了一根堅(jiān)實(shí)的地基，也為百濟(jì)神州躋身全球Top級別藥企的宏偉夢想，締造了一個夢幻開局。澤布替尼的成功，雄辯地證明了，百濟(jì)神州完全有能力做出與國際制藥巨頭同場競爭甚至戰(zhàn)而勝之的創(chuàng)新藥，同時，也進(jìn)一步論證了百濟(jì)神州長期貫徹與堅(jiān)持的全球化戰(zhàn)略，是破解創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展困局的關(guān)鍵路徑。澤布替尼的大放異彩，本質(zhì)上是根植于百濟(jì)神州企業(yè)基因中的國際化思維與全球化運(yùn)營體系的勝利。回溯到2010年，成立之初的百濟(jì)神州，就將全球化確立為公司的核心戰(zhàn)略，矢志成為具備全球競爭力的大型制藥企業(yè)，這一高屋建瓴的企業(yè)定位，奠定了百濟(jì)神州后續(xù)一系列成功的戰(zhàn)略基礎(chǔ)。“全球化”不僅僅是一個空洞的口號，它體現(xiàn)為在多個關(guān)鍵戰(zhàn)略抉擇的關(guān)口，百濟(jì)神州表現(xiàn)出的對于全球醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展規(guī)律的深刻洞察與前瞻。以澤布替尼的ALPINE臨床研究為例，作為一項(xiàng)全球多中心臨床試驗(yàn)，其規(guī)模之大、時間之長、投入之高，都遠(yuǎn)超同時期行業(yè)的平均水平。具體來說，ALPINE研究共在全球15個國家共145個臨床研究中心入組了652例患者，其中60%患者來自歐洲，17%在美國，14%在中國，9%在新西蘭和澳大利亞，這種方案設(shè)計(jì)確保了臨床研究的結(jié)果數(shù)據(jù)在不同人種、地域間的多樣性。要知道，在該研究啟動的2018年，相關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu)并沒有強(qiáng)調(diào)所謂“臨床入組人群多樣性”這個概念，因此很多行業(yè)人士當(dāng)時并不理解百濟(jì)神州此舉的重大意義，甚至有人認(rèn)為進(jìn)行如此高成本、長周期的全球多中心研究，是一種“燒錢行為”。但是放在2022年的今天來看，“臨床入組人群多樣性”已經(jīng)成了FDA無比強(qiáng)調(diào)的一個準(zhǔn)入門檻，眾多創(chuàng)新藥登陸美國市場的道路因此而不同程度地受阻，此時市場才深切體會到百濟(jì)神州當(dāng)年方案設(shè)計(jì)和選擇的前瞻性。如果百濟(jì)神州當(dāng)時選擇更低成本的方案，可能澤布替尼躋身“重磅炸彈”藥物行列的時間，就要顯著地延后了。很難說百濟(jì)神州當(dāng)時就準(zhǔn)確預(yù)見了今天的美國藥品監(jiān)管形勢，但是正確的戰(zhàn)略選擇，毫無疑問得益于百濟(jì)神州對于全球創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)律的深刻洞察，得益于百濟(jì)神州長期堅(jiān)持的國際化思維與全球化研發(fā)與運(yùn)營體系。自 2010 年成立以來，百濟(jì)神州已成為一家全方位一體化的全球性公司，在包括中國、美國、歐洲及澳大利亞等全球五大洲擁有超過9000名員工。目前，百濟(jì)神州擁有一支超過3,500人的全球臨床研發(fā)與醫(yī)學(xué)事務(wù)團(tuán)隊(duì)，該團(tuán)隊(duì)在超過45個國家和地區(qū)啟動了110項(xiàng)臨床試驗(yàn)，而其中超過60%均為全球性多中心的臨床研究，足以體現(xiàn)百濟(jì)全球臨床開發(fā)布局的宏圖與雄心。我們相信，澤布替尼只是一個開始，長期堅(jiān)持這種全球化研發(fā)與運(yùn)營體系的百濟(jì)神州，作為一個新興的國際化藥企，已經(jīng)逐步具備深度參與全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)競爭的核心能力。
