以下文章來(lái)源于：醫(yī)藥投資部落
自2021年6月以來(lái)這一年多的時(shí)間，對(duì)于所有生物醫(yī)藥板塊的投資者來(lái)說(shuō)，可能都是一段驚心動(dòng)魄的回憶。
具體來(lái)說(shuō)，代表港股上市Biotech板塊的恒生香港上市生物科技指數(shù)(HSHKBIO)，從最高的2925點(diǎn)一直跌到最低936點(diǎn)，跌幅接近70%。好消息是，自2022年9月以來(lái)，在行業(yè)預(yù)期和支付政策逐步改善的雙重因素加持下，整個(gè)板塊悄然走出了一波反彈走勢(shì)，HSHKBIO指數(shù)從底部反彈約45%。此前下跌過(guò)程中，大大小小公司幾乎都遭遇了慘烈而無(wú)差別的股價(jià)下殺，但是在本輪反彈過(guò)程中，不同的公司的股價(jià)卻有截然不同的表現(xiàn)。驅(qū)動(dòng)下跌的是行業(yè)同質(zhì)化的β；但是繁華褪盡后，驅(qū)動(dòng)公司股價(jià)反彈的，卻只能是不同公司的不同的管線價(jià)值所體現(xiàn)出的異質(zhì)化的α。亞盛醫(yī)藥，這家專注于小分子創(chuàng)新藥研發(fā)的Biotech公司，自2022年9月以來(lái)，從底部最高反彈幅度約135%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)同期HSHKBIO指數(shù)45%的漲幅，是領(lǐng)漲整個(gè)生物科技板塊的反彈先鋒之一。超乎預(yù)期的反彈力度，一定來(lái)源于超乎預(yù)期的基本面，來(lái)源于超乎預(yù)期的管線價(jià)值；探究亞盛醫(yī)藥的領(lǐng)漲的奧秘，對(duì)于理解整個(gè)板塊的運(yùn)行趨勢(shì)，都可以提供非常有價(jià)值的借鑒。2021年11月25日，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）宣布批準(zhǔn)由亞盛醫(yī)藥研發(fā)的第三代BCR-ABL抑制劑奧雷巴替尼（商品名：耐立克）上市，用于治療任何酪氨酸激酶抑制劑（TKI）耐藥，并采用經(jīng)充分驗(yàn)證的檢測(cè)方法診斷為伴有T315I突變的慢性髓細(xì)胞白血?。–ML）慢性期或加速期的成年患者。耐藥性是全球CML臨床治療最大的痛點(diǎn)，BCR-ABL激酶區(qū)突變是產(chǎn)生耐藥性最大的原因之一，而T315I突變又是主要的BCR-ABL激酶區(qū)突變類型，伴有T315I突變的CML患者對(duì)目前所有一代、二代TKI均產(chǎn)生明顯耐藥。奧雷巴替尼是亞盛醫(yī)藥原創(chuàng)1類新藥，為口服第三代BCR-ABL抑制劑，是中國(guó)首個(gè)且唯一獲批上市的第三代BCR-ABL靶向耐藥CML治療藥物，對(duì)包括T315I突變?cè)趦?nèi)的多種BCR-ABL突變體有突出的治療效果。奧雷巴替尼在中國(guó)上市，打破了中國(guó)T315I突變耐藥CML患者的治療瓶頸，解決了這部分患者無(wú)藥可醫(yī)的困境。其實(shí)不僅僅在中國(guó)，全球范圍內(nèi)T315I突變耐藥的治療，都存在巨大的未被滿足的臨床需求。在全球市場(chǎng)，奧雷巴替尼主要的競(jìng)品是Ponatinib。Ponatinib于2012年獲得FDA批準(zhǔn)，是全球第一個(gè)上市的第三代BCR-ABL抑制劑，根據(jù)Ponatinib的臨床研究數(shù)據(jù)，雖然其對(duì)T315I突變耐藥CML患者也有不錯(cuò)的治療效果，但是在安全性上有著顯著的劣勢(shì)。公開(kāi)的臨床研究數(shù)據(jù)顯示，Ponatinib引發(fā)的包括血栓在內(nèi)的嚴(yán)重心血管不良事件發(fā)生率很高，因?yàn)榇祟惒涣际录甙l(fā)，曾經(jīng)被FDA要求撤市，后因臨床需求恢復(fù)上市，但被FDA標(biāo)注“黑框警告”。鑒于CML已經(jīng)逐漸成為一種可控的慢性疾病，患者需要長(zhǎng)期服藥，因此臨床治療亟需更為安全的TKI藥物。相比于Ponatinib，奧雷巴替尼在安全性方面具備巨大的優(yōu)勢(shì)，在奧雷巴替尼治療的患者中，Ponatinib常見(jiàn)的心血管毒性、嚴(yán)重肝毒性和胰腺炎等不良反應(yīng)都很少見(jiàn)。2022年12月11日，亞盛醫(yī)藥在第64屆美國(guó)血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)上，披露奧雷巴替尼治療中國(guó)CML耐藥患者最新的研究數(shù)據(jù)，包括中國(guó)關(guān)鍵II期注冊(cè)臨床研究數(shù)據(jù)和中國(guó)的5年長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)，所有數(shù)據(jù)都顯示出奧雷巴替尼具備優(yōu)異的長(zhǎng)期治療效果和安全性。研究表明，奧雷巴替尼延續(xù)了對(duì)T315I突變耐藥的CML患者優(yōu)異的治療數(shù)據(jù)，對(duì)第一代和/或第二代TKI耐藥的CML-CP和CML-AP患者中的療效深度持久且安全性良好，尤其顯示出對(duì)伴復(fù)合突變的CML患者良好的療效。同時(shí)，奧雷巴替尼長(zhǎng)期的安全性數(shù)據(jù)也非常良好，在Ponatinib呈現(xiàn)較高風(fēng)險(xiǎn)的血管堵塞事件方面，奧雷巴替尼50個(gè)月的累積血管堵塞事件發(fā)生率僅為7%，顯著低于前者35%-40%的發(fā)生率。這對(duì)于帶T315I突變耐藥的CML患者，無(wú)疑是一個(gè)極大的福音，也進(jìn)一步確立了奧雷巴替尼在抗T315I突變耐藥領(lǐng)域的領(lǐng)先地位。但是奧雷巴替尼的具備顯著優(yōu)勢(shì)的領(lǐng)域，絕非抗T315I突變耐藥這樣一個(gè)細(xì)分適應(yīng)癥。此次的ASH年會(huì)上，亞盛醫(yī)藥同期披露了奧雷巴替尼的美國(guó)臨床數(shù)據(jù)，這是奧雷巴替尼海外臨床數(shù)據(jù)的首次展示，數(shù)據(jù)結(jié)果揭示了奧雷巴替尼在CML臨床治療領(lǐng)域更為宏大的可能性。這項(xiàng)在MD安德森癌癥中心等研究機(jī)構(gòu)開(kāi)展的臨床研究，已經(jīng)入組了51例患者，接近80%的入組CML患者此前至少經(jīng)歷過(guò)三線治療，其中超過(guò)50%的患者入組前經(jīng)Ponatinib治療失敗。也就是說(shuō)，本次入組的患者，主要是接受過(guò)多種TKI藥物重度前期治療的難治性CML患者，屬于CML臨床治療中難度最高的那一部分病例。數(shù)據(jù)顯示，奧雷巴替尼在該組CML慢性期患者中的完全細(xì)胞學(xué)反應(yīng)率（CCyR）和主要分子學(xué)反應(yīng)（MMR）達(dá)到了77.8%和43.5%；而在經(jīng)Ponatinib治療失敗的CML-CP患者中，CCyR和MMR也達(dá)到了驚人83.3%和42.9%。奧雷巴替尼的這一臨床結(jié)果，在此前全球范圍內(nèi)的其他CML治療藥物研究中從未見(jiàn)過(guò)，它表明奧雷巴替尼有望成為Ponatinib和Asciminib治療失敗的CML患者的挽救性治療方案。這個(gè)結(jié)果，不僅證明了奧雷巴替尼全球同類藥物“best-in-class”的潛力，也為將來(lái)可能的治療線前移，提供了堅(jiān)實(shí)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。全球著名的血液病專家、美國(guó)MD安德森癌癥中心的Hagop Kantarjian教授認(rèn)為，奧雷巴替尼的臨床表現(xiàn)卓越，具備治療線前移的極大潛力，未來(lái)直接用于二線治療甚至一線治療的可能性都是存在的。這意味著，奧雷巴替尼已經(jīng)具備顯著改變目前CML全球臨床治療格局的可能性，其未來(lái)能拿下的市場(chǎng)份額，遠(yuǎn)非此前市場(chǎng)認(rèn)為的僅限于T315I突變耐藥這一個(gè)細(xì)分適應(yīng)癥。CML雖然屬于罕見(jiàn)病，但是歷來(lái)是誕生明星藥物的一個(gè)疾病領(lǐng)域。第一代TKI藥物伊馬替尼借助革命性的CML治療效果實(shí)現(xiàn)上市，銷售峰值近50億美元。第二代TKI藥物達(dá)沙替尼、尼洛替尼在2020年的峰值銷售額共計(jì)40.66億美元。第三代TKI藥物Ponatinib雖然存在明顯的安全性缺陷，每年也有數(shù)億美元的銷售金額，有市場(chǎng)研究預(yù)測(cè)其年銷售額預(yù)計(jì)在2025年將達(dá)到峰值6.41億美元。奧雷巴替尼作為潛在的“Best in Class”的TKI藥物，隨著在全球主要市場(chǎng)陸續(xù)上市并拿下更多的適應(yīng)癥，其商業(yè)化的潛力不可限量。2、APG-2575：最具Best-in-class潛力的BCL-2選擇性抑制劑亞盛醫(yī)藥細(xì)胞凋亡管線重要品種APG-2575，是中國(guó)第一個(gè)、全球第二個(gè)進(jìn)入關(guān)鍵注冊(cè)臨床的BCL-2抑制劑，是亞盛藥業(yè)旗下另一個(gè)在研的明星分子。根據(jù)此前發(fā)布的多項(xiàng)研究數(shù)據(jù)，APG-2575具備成為全球范圍“Best in Class”的BCL-2抑制劑的潛力，業(yè)界對(duì)這款藥物的研發(fā)進(jìn)展也一直非常關(guān)注和期待。在2022年12月13日的ASH年會(huì)上，亞盛醫(yī)藥以口頭報(bào)告形式，公布了APG-2575單藥或與CALQUENCE?（Acalabrutinib）及利妥昔單抗聯(lián)合治療初治、復(fù)發(fā)或難治的慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL）患者的全球II期臨床研究初步數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，APG-2575不僅在相關(guān)研究中延續(xù)了過(guò)往的優(yōu)異表現(xiàn)，而且在與Acalabrutinib聯(lián)合治療的研究中顯示出非常驚艷的結(jié)果。Acalabrutinib是新一代選擇性布魯頓酪氨酸激酶抑制劑（BTKi），亞盛醫(yī)藥于2020年6月與阿斯利康達(dá)成合作關(guān)系，就亞盛醫(yī)藥在研的APG-2575與阿斯利康的Acalabrutinib的聯(lián)合治療展開(kāi)臨床研究，此次口頭報(bào)告的數(shù)據(jù)為該聯(lián)合研究的數(shù)據(jù)首次公布。在APG-2575與Acalabrutinib聯(lián)合用藥組中，針對(duì)復(fù)發(fā)難治患者的ORR達(dá)到了98.6%（72/73），針對(duì)既往BTK難治或不耐受的患者ORR達(dá)到了驚人的88%，這可能是迄今為止所有在R/R CLL/SLL治療的臨床研究中，針對(duì)BTK治療失敗人群達(dá)到的最高ORR數(shù)據(jù)。BCL-2抑制劑與BTK抑制劑聯(lián)用，是近年來(lái)全球CLL治療領(lǐng)域的趨勢(shì)之一，有研究者指出，BTK和BCL-2的聯(lián)用的協(xié)同效應(yīng)，源自“BTK抑制劑把位于淋巴組織的CLL細(xì)胞召集至血液，而血液中的CLL細(xì)胞可能對(duì)BCL-2抑制劑更加敏感”。此前，全球唯一獲批上市的BCL-2抑制劑，也就是艾伯維的Venetoclax，已經(jīng)與BTK抑制劑伊布替尼聯(lián)合用藥在歐洲獲批CLL一線療法。此次亞盛醫(yī)藥的BCL-2抑制劑APG-2575與阿斯利康BTK抑制劑Acalabrutinib聯(lián)用所顯示出的超高的ORR數(shù)據(jù)，有很大希望成為BCL-2抑制劑與BTK抑制劑聯(lián)合用藥的“同類最佳”。而在安全性方面，APG-2575亦顯示出同類最佳的潛力。在初始五周的劑量爬坡階段，Venetoclax容易引發(fā)腫瘤溶解綜合征（TLS），嚴(yán)重時(shí)可能危及患者生命。此外，Venetoclax還可能引起血細(xì)胞減少等不良反應(yīng)，包括中性粒細(xì)胞減少、 貧血和血小板減少。與Venetoclax的五周梯度遞增方案不同，APG-2575采用每日梯度劑量遞增給藥的方式，在4-6天內(nèi)即可完成劑量遞增，使得患者得以更早地接受治療劑量。這體現(xiàn)了APG-2575相對(duì)Venetoclax更明顯的安全性優(yōu)勢(shì)。此外，即使采用每日遞增方案，目前為止APG-2575單藥和聯(lián)合組中的TLS發(fā)生概率都極低，并且中性粒細(xì)胞和血小板減少的不良事件比例也更少。因此，無(wú)論作為聯(lián)合用藥還是單藥使用，APG-2575已經(jīng)顯示出在BCL-2抑制劑領(lǐng)域成為全球“同類最佳”的巨大潛力，目前APG-2575在全球范圍內(nèi)推進(jìn)涉及多個(gè)血液腫瘤和實(shí)體瘤適應(yīng)癥的19項(xiàng)臨床研究，臨床開(kāi)發(fā)的潛在空間非常大。據(jù)艾伯維財(cái)報(bào)， 2021年Venetoclax的銷售額已經(jīng)達(dá)到18.2億美元。作為安全性和給藥方式都顯著優(yōu)于Venetoclax，且治療效果優(yōu)異的APG-2575，未來(lái)成功上市之后，其商業(yè)化價(jià)值也頗為值得期待。此前，亞盛醫(yī)藥還成功地挑戰(zhàn)了艾伯維關(guān)于Venetoclax不合理的中國(guó)區(qū)專利拓展，為BCL-2領(lǐng)域的長(zhǎng)期發(fā)展創(chuàng)造了更健康的產(chǎn)業(yè)環(huán)境。亞盛醫(yī)藥的管線組合中，還有多款重磅的在研藥物。APG-1387是亞盛醫(yī)藥在研的新型小分子細(xì)胞凋亡蛋白抑制因子（IAP）抑制劑。在第73屆美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)年會(huì)（AASLD 2022）上，亞盛醫(yī)藥公布了APG-1387 首次人體臨床試驗(yàn)研究結(jié)果，這也是全世界第一次IAP抑制劑治療乙肝的完整數(shù)據(jù)披露。數(shù)據(jù)顯示，APG-1387對(duì)慢性乙肝患者具有良好的安全性和療效，對(duì)乙肝病毒感染細(xì)胞凋亡和免疫調(diào)節(jié)起到靶向誘導(dǎo)功能，具有為慢性乙肝治療提供一種革命性療法的潛能。亞盛醫(yī)藥的APG-5918是亞盛醫(yī)藥在研的EED抑制劑，目前EED抑制劑全球還沒(méi)有成已上市藥物，研發(fā)進(jìn)度最快的是諾華的MAK683，目前進(jìn)入臨床II期；亞盛醫(yī)藥的APG-5918已經(jīng)拿到一期臨床許可，研發(fā)進(jìn)度全球領(lǐng)先。此外，亞盛醫(yī)藥還擁有首個(gè)進(jìn)入臨床階段的本土原研的第三代ALK抑制劑APG-2449、中國(guó)首個(gè)進(jìn)入臨床階段的 MDM2-p53抑制劑APG-115等多個(gè)在細(xì)分領(lǐng)域進(jìn)度領(lǐng)先的潛力管線。從2021年的年中開(kāi)始，二級(jí)市場(chǎng)的創(chuàng)新藥板塊在經(jīng)歷了3年左右的大牛市后，進(jìn)入所謂的資本寒冬期，大量創(chuàng)新藥公司的股價(jià)從高點(diǎn)迅速地回撤，跌幅無(wú)比慘烈，在某種程度上，這也是資本對(duì)于創(chuàng)新藥行業(yè)同質(zhì)化內(nèi)卷造成的競(jìng)爭(zhēng)格局惡化的一種直接反饋。但是整個(gè)板塊泥沙俱下的暴跌之中，必然有少數(shù)優(yōu)質(zhì)企業(yè)會(huì)被錯(cuò)殺。有理由認(rèn)為，堅(jiān)持原創(chuàng)、拒絕低水平管線重復(fù)、堅(jiān)守“解決中國(guó)乃至全球患者尚未滿足的臨床需求”這一使命的亞盛醫(yī)藥，屬于股價(jià)被錯(cuò)殺的少數(shù)優(yōu)質(zhì)企業(yè)之一。亞盛醫(yī)藥的靶點(diǎn)和適應(yīng)癥選擇，體現(xiàn)了對(duì)創(chuàng)新藥市場(chǎng)需求的獨(dú)特洞察和商業(yè)化思考，這種堅(jiān)持原始創(chuàng)新，打造細(xì)分領(lǐng)域高壁壘優(yōu)勢(shì)的差異化戰(zhàn)略，為后期的商業(yè)化成功奠定了基礎(chǔ)。憑借著高度差異化的管線，目前亞盛醫(yī)藥已獲得美國(guó)FDA授予的2項(xiàng)快速通道以及2項(xiàng)兒童罕見(jiàn)病資格認(rèn)證，同時(shí)還獲得了17項(xiàng)美國(guó)FDA及歐盟孤兒藥資格認(rèn)定，在所有中國(guó)藥企中排名第一。亞盛藥業(yè)在本輪反彈中一馬當(dāng)先的走勢(shì)，也正是亞盛醫(yī)藥的差異化價(jià)值準(zhǔn)備被市場(chǎng)認(rèn)知的過(guò)程。只有真正提供差異化的臨床價(jià)值的創(chuàng)新藥，才有可能爆發(fā)出自身強(qiáng)勁的阿爾法，才有可能穿越寒冬、跨越周期，靜待花開(kāi)。
