年度盤點(diǎn)：2022年全球十大熱門生物技術(shù)

以下文章來源于：火石創(chuàng)造，作者：廖義桃

蛋白質(zhì)由氨基酸組成，氨基酸會(huì)折疊成一個(gè)復(fù)雜而扭曲的結(jié)。確定這種形狀，從而確定蛋白質(zhì)的功能，往往需要在實(shí)驗(yàn)室中花費(fèi)數(shù)月時(shí)間。2020年，由倫敦Alphabet子公司DeepMind開發(fā)的AlphaFold2結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)算法，依靠“深度學(xué)習(xí)”策略從其氨基酸序列中推斷折疊蛋白質(zhì)的形狀，且大部分情況下準(zhǔn)確度極高，一舉破解了困擾學(xué)界長達(dá)五十年之久的“蛋白質(zhì)折疊”難題。

2021年，DeepMind與 EMBL-EBI 共同發(fā)布了開放可搜索的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫 AlphaFold DB，與世界共同分享這一技術(shù)。2022年7月，DeepMind 宣布 AlphaFold DB 已擴(kuò)展到超過 2 億個(gè)結(jié)構(gòu)，包含了幾乎科學(xué)上已知的所有蛋白質(zhì)，這極大地提升人們對(duì)于生物學(xué)的理解，并加速各個(gè)領(lǐng)域的研究。

目前，AlphaFold 算法包含植物、細(xì)菌、動(dòng)物和其他生物的預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)，為眾多重要問題的解決提供了許多新機(jī)會(huì)，包括可持續(xù)性發(fā)展、糧食不安全和被忽視的疾病等方面，已經(jīng)對(duì)人類健康產(chǎn)生了重大而直接的影響。同時(shí)，伴隨AI與蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、功能的預(yù)測(cè)和設(shè)計(jì)結(jié)合愈加深入,相關(guān)產(chǎn)業(yè)中的應(yīng)用空間也在逐漸打開。

空間多組學(xué)包括空間基因組學(xué)、空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)和空間蛋白質(zhì)組學(xué)等，相較于單細(xì)胞蛋白質(zhì)組學(xué)，空間多組學(xué)的特點(diǎn)為更加強(qiáng)調(diào)空間位置分布以及分析具有共同特點(diǎn)的一組生物體。通過量化數(shù)十到數(shù)百個(gè)基因、轉(zhuǎn)錄物或蛋白質(zhì)，空間組學(xué)能夠在自然組織或細(xì)胞結(jié)構(gòu)的背景下收集有價(jià)值的分子、細(xì)胞和微環(huán)境信息。

目前空間多組學(xué)廣泛應(yīng)用在腫瘤、發(fā)育生物學(xué)、神經(jīng)科學(xué)等領(lǐng)域，并展現(xiàn)出良好應(yīng)用前景，行業(yè)內(nèi)蘊(yùn)藏著巨大商業(yè)機(jī)遇，行業(yè)內(nèi)上市企業(yè)、新銳公司加速涌現(xiàn)，包括AKOYA Bioscience、Bio-Techne、10x Genomics、Vizgen等。如在腫瘤學(xué)領(lǐng)域，空間多組學(xué)技術(shù)能將腫瘤三維分子結(jié)構(gòu)解構(gòu)到亞細(xì)胞水平，并繪制腫瘤細(xì)胞與腫瘤免疫微環(huán)境（TME）之間的相互作用，對(duì)液體生物標(biāo)志物進(jìn)行更復(fù)雜的分析。

瘧疾為瘧原蟲所引起的嚴(yán)重危害人類生命健康的寄生蟲病，主要集中在撒哈拉以南的非洲地區(qū)，該地區(qū)的病例約占全世界的95%。每年有60多萬人死于瘧疾，并且大部分為5歲以下的兒童。2021年10月，世衛(wèi)組織建議為高危兒童接種“突破性”瘧疾疫苗（RTS,S/AS01）。

RTS, S/AS01疫苗由英國制藥公司葛蘭素史克（GSK）研發(fā)，這也是世界上首個(gè)可有效預(yù)防致死率最高的惡性瘧原蟲瘧疾的疫苗。此前，RTS, S/AS01在非洲地區(qū)的多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，5～17月齡兒童接種4劑疫苗后，臨床發(fā)病的平均保護(hù)效率為36.3%，部分地區(qū)可實(shí)現(xiàn)約50%的臨床保護(hù)效率。雖然RTS, S/AS01存在保護(hù)力不夠高，成本較高等缺陷，但作為瘧疾疫苗研究領(lǐng)域零的突破，其具有重大的現(xiàn)實(shí)意義。

另外，在2022年9月英國刊物《柳葉刀·傳染病》的一篇研究論文顯示，依據(jù)英國牛津大學(xué)研發(fā)的R21/Matrix-M瘧疾疫苗最新臨床數(shù)據(jù)，受試者接種該款疫苗的加強(qiáng)針后，能夠?qū)⒁呙绫Ｗo(hù)效力維持在較高水平。這款疫苗很可能會(huì)因此首次實(shí)現(xiàn)世界衛(wèi)生組織提出的在2030年前找到有效性不低于75%的瘧疾候選疫苗的目標(biāo)。

納米抗體為僅含有VHH區(qū)域片段的重鏈單域抗體。它是由駝科動(dòng)物(駱駝、大羊駝、羊駝及其近親物種)重鏈可變區(qū)構(gòu)成。相比于傳統(tǒng)抗體，納米抗體具有相對(duì)分子質(zhì)量小、人源化簡(jiǎn)單、親和力高、穩(wěn)定性高、免疫原性低、穿透力強(qiáng)、可溶性好等優(yōu)勢(shì)。并且，利用納米抗體構(gòu)建出的雙特異性抗體分子，其仍能夠保持其組織滲透性。

近年來納米抗體發(fā)展迅速，主要應(yīng)用于生物醫(yī)藥研發(fā)、臨床體外診斷、腫瘤研究、免疫學(xué)研究等領(lǐng)域，并在某些傳統(tǒng)方法難以解決的靶點(diǎn)、患者基數(shù)大的慢病用藥、副作用大的標(biāo)準(zhǔn)療法等領(lǐng)域，納米抗體擁有巨大的市場(chǎng)機(jī)會(huì)。截止目前納米抗體臨床在研數(shù)量全球范圍內(nèi)有20余個(gè)、上市藥物有兩款，一個(gè)是Ablynx研發(fā)的全球首個(gè)納米抗體Caplacizumab（于2018年在歐盟獲批上市），另一個(gè)為康寧杰瑞自主研發(fā)的PD-L1納米抗體Fc融合蛋白，該產(chǎn)品是全球第一個(gè)且目前唯一獲批上市的皮下注射PD-L1抗體（于2021年在中國獲批上市）。

細(xì)胞3D打印技術(shù)根據(jù)其離散細(xì)胞墨水的方法主要分為噴墨式細(xì)胞打印技術(shù)、微擠出式細(xì)胞三維打印技術(shù)、激光直寫式細(xì)胞打印技術(shù)、立體光刻細(xì)胞三維打印技術(shù)、聲波驅(qū)動(dòng)式細(xì)胞打印技術(shù)等類型。

2022年2月，清華大學(xué)、曼切斯特大學(xué)以及我國中科院等科學(xué)家在生物材料領(lǐng)域頂級(jí)期刊《Bioactive Materials》上發(fā)表了論文《A multi-axis robot-based bioprinting system supporting natural cell function preservation and cardiac tissue fabrication》，提出了一種基于六軸機(jī)器人并且不依賴于生物材料固化的細(xì)胞打印新策略，從而實(shí)現(xiàn)了全角度細(xì)胞打印和打印后細(xì)胞的長期存活。

2022年6月，再生醫(yī)學(xué)植入物科技公司3DBio Therapeutics宣布首次在人體試驗(yàn)中成功植入了來自患者自身細(xì)胞的3D打印耳朵，為一名先天性小耳畸形患者重建了外耳。這次移植也標(biāo)志著3D打印組織工程向前邁出了一大步。

2022年7月，英國牛津大學(xué)的Ramin Golestanian &德國慕尼黑工業(yè)大學(xué)的Friedrich C. Simmel和Hendrik Dietz等研究者在Nature發(fā)表了題為“A DNA origami rotary ratchet motor”的論文，公布了其最新的研究成果——旋轉(zhuǎn)馬達(dá)，這是一種由DNA折紙構(gòu)建的納米級(jí)旋轉(zhuǎn)馬達(dá)，該馬達(dá)由棘輪驅(qū)動(dòng)，憑借高達(dá)每分鐘250轉(zhuǎn)的角速度和高達(dá)10 pN nm的扭矩，馬達(dá)實(shí)現(xiàn)的轉(zhuǎn)速和扭矩接近于強(qiáng)大的天然分子機(jī)器（例如 ATP 合酶）已知的轉(zhuǎn)速和扭矩。該研究推動(dòng)了DNA納米技術(shù)向前邁出了重要一步，證明DNA可用于制造由多個(gè)部件組成的馬達(dá)，這些部件的尺寸可達(dá)數(shù)百納米，但具有精確制造的更小尺寸的特征。

2022年8月，荷蘭阿姆斯特丹科學(xué)公園的Alexander Cumberworth等研究者，通過對(duì)DNA折紙晶格模型的蒙特卡洛模擬，發(fā)現(xiàn)一些設(shè)計(jì)可以有成核能壘，并且該能壘在較低的溫度下消失，使等溫組裝的成功合理化。研究表明，為DNA折紙組裝創(chuàng)建細(xì)胞核能壘，能有助于優(yōu)化組裝時(shí)間和產(chǎn)量，而消除能壘可能允許快速分子傳感器，可以組裝/拆卸，而不滯后地響應(yīng)環(huán)境的變化。

DNA存儲(chǔ)在半個(gè)世紀(jì)前由著名物理學(xué)家理查德·費(fèi)曼提出，并在1988年由MIT的科學(xué)藝術(shù)家喬·戴維斯首次實(shí)現(xiàn)。DNA存儲(chǔ)的原理為將DNA分子中的堿基序列與存儲(chǔ)信息編碼一一對(duì)應(yīng)，將文字、圖片、聲音等信息轉(zhuǎn)化為DNA序列進(jìn)行存儲(chǔ)。近年來，在全球數(shù)據(jù)信息總量呈指數(shù)級(jí)增長的背景下，DNA存儲(chǔ)技術(shù)開始在不同領(lǐng)域探索應(yīng)用。

DNA存儲(chǔ)成為基礎(chǔ)的新存儲(chǔ)技術(shù)被作為優(yōu)先的研究方向，能極大解決傳統(tǒng)數(shù)據(jù)存儲(chǔ)中存在的負(fù)荷與問題。整體看，DNA存儲(chǔ)具備高密度，超穩(wěn)定和低能耗等三大突出優(yōu)勢(shì)。高密度方面，其存儲(chǔ)密度從10的9次方到對(duì)比硬盤10的3次方，高出6個(gè)數(shù)量級(jí)；穩(wěn)定性方面，其能較完好的保持百萬年古生物的DNA；低能耗方面，1GB數(shù)據(jù)硬盤存儲(chǔ)能耗大約為0.04W，而DNA存儲(chǔ)的能耗則可小于10^-10W（10的負(fù)10次方W）。

2022年4月，華大研究院、深圳國家基因庫等多家機(jī)構(gòu)的研究團(tuán)隊(duì)聯(lián)合在《自然－計(jì)算科學(xué)》（Nature Computational Science）發(fā)表研究論文。研究團(tuán)隊(duì)結(jié)合DNA雙鏈模型，開創(chuàng)了一套名為“陰陽”的比特-堿基編解碼系統(tǒng)，用以解決當(dāng)前DNA信息存儲(chǔ)領(lǐng)域的技術(shù)難題，并驗(yàn)證了該系統(tǒng)在信息密度、技術(shù)兼容性、數(shù)據(jù)恢復(fù)穩(wěn)定性等多方面的優(yōu)勢(shì)。

目前，加州理工學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)在 Nature Neuroscience上發(fā)表題為《AAV capsid variants with brain-wide transgene expression and decreased liver targeting after intravenous delivery in mouse and marmoset》的研究報(bào)告，該團(tuán)隊(duì)科學(xué)家通過研究開發(fā)了一種基因運(yùn)輸系統(tǒng)，此系統(tǒng)能特異性地針對(duì)腦細(xì)胞同時(shí)還會(huì)避開肝臟。由于用于治療大腦疾病的基因療法可能會(huì)對(duì)肝臟產(chǎn)生毒性免疫反應(yīng)的副作用，因此長期以來，科學(xué)家們希望找到一種只針對(duì)預(yù)定靶點(diǎn)的運(yùn)輸載體，這一基因運(yùn)輸系統(tǒng)的重要性便在于此。這項(xiàng)技術(shù)的關(guān)鍵是適用腺相關(guān)病毒（AAVs），AAVs由兩種主要組分組成，包括衣殼的外殼（由蛋白質(zhì)所組成）和衣殼內(nèi)的遺傳物質(zhì)。為了利用重組AAVs進(jìn)行基因療法，研究者從衣殼中移除了病毒的遺傳物質(zhì)，將其替代為所需的“貨物”，比如一個(gè)特定的基因或小型治療性分子的編碼信息。

數(shù)字孿生是以數(shù)字化方式創(chuàng)建物理實(shí)體的等價(jià)虛擬體，借助歷史數(shù)據(jù)、實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)以及算法模型等，模擬、驗(yàn)證、預(yù)測(cè)、控制物理實(shí)體全生命周期過程的技術(shù)手段。數(shù)字孿生技術(shù)由多項(xiàng)技術(shù)支持，包括認(rèn)知與控制輔助、建模支持、數(shù)據(jù)管理、數(shù)字孿生連接等技術(shù)。當(dāng)前，數(shù)字孿生技術(shù)的創(chuàng)新正在徹底改變醫(yī)療領(lǐng)域。醫(yī)生和研究人員有望運(yùn)用數(shù)字孿生預(yù)測(cè)健康結(jié)果、優(yōu)化病患護(hù)理、跟蹤藥物有效性等。

近期，歐洲成立并領(lǐng)導(dǎo)的DigiTwin聯(lián)盟集結(jié)了來自32個(gè)國家的臨床、工業(yè)和學(xué)術(shù)合作方，旨在為每個(gè)歐洲公民的各種疾病創(chuàng)建數(shù)字孿生體，并可以作為國際IDT聯(lián)盟某些方面的典范。

2022年6月，GNS與全球阿爾茨海默病平臺(tái)基金會(huì)（GAP）宣布了為期3年的合作伙伴關(guān)系。此次合作將利用來自GAP的Bio-Hermes研究的豐富臨床基因組數(shù)據(jù)的完全去識(shí)別化數(shù)據(jù)集來構(gòu)建下一代阿爾茨海默病（AD）的Gemini虛擬患者。根據(jù)協(xié)議，GNS將利用其Gemini虛擬患者技術(shù)和GAP的數(shù)據(jù)在AD中構(gòu)建“數(shù)字雙胞胎”。這將能夠在虛擬人類患者中進(jìn)行基因和蛋白質(zhì)敲除研究等實(shí)驗(yàn)，以幫助發(fā)現(xiàn)疾病驅(qū)動(dòng)因素和藥物靶點(diǎn)的新組合。

基于細(xì)胞成像的分析技術(shù)一般需要使用熒光染料進(jìn)行標(biāo)記，一些熒光標(biāo)記可能對(duì)活細(xì)胞具有毒性或者只能用于固定過的細(xì)胞進(jìn)行染色。無標(biāo)記成像是在不標(biāo)記或不改變細(xì)胞的情況下的顯微成像，其作為一種可進(jìn)行細(xì)胞計(jì)數(shù)和監(jiān)測(cè)細(xì)胞生長狀態(tài)的新方法，可以識(shí)別和量化包括細(xì)胞分裂、增殖、運(yùn)動(dòng)、遷移、分化和死亡在內(nèi)的細(xì)胞事件，并能極大節(jié)約試驗(yàn)的時(shí)間和昂貴的染料。無標(biāo)記成像在更好地了解和展示細(xì)胞生命進(jìn)程方面有著巨大的潛力。