以下文章來源于:氨基觀察,文/方濤之
故事的開頭總是適逢其會(huì)。
2020年,百時(shí)美施貴寶與Dragonfly成功牽手,達(dá)成了一項(xiàng)最高50億美元的重磅交易。然而兩年時(shí)間過去了,這個(gè)充滿希望的開頭卻猝不及防地,被百時(shí)美施貴寶畫上了一個(gè)句號(hào)。
2月7日,Dragonfly發(fā)布消息稱,百時(shí)美施貴寶在支付6.5億美元后,將IL-12融合蛋白DF6002的所有權(quán)利歸還給了公司。
也就是說,百時(shí)美施貴寶退貨,這場50億美元的BD告吹了。
事實(shí)上,過去一年,大藥企與Biotech合作到一半,又分手的例子并不少。比如強(qiáng)生終止與IPSC領(lǐng)域先驅(qū)Fate公司的合作;再比如,賽諾菲將SHP-2抑制劑RMC-4630的全球權(quán)利歸還給Revolution。
回到國內(nèi)來說,當(dāng)下國產(chǎn)創(chuàng)新藥加速出海,重磅BD交易頻現(xiàn)。每一起重磅交易,都會(huì)引發(fā)投資者對(duì)于這些公司的無限遐想。
鮮花與荊棘同路。在這一輪license out浪潮下,這些大藥企退貨事件,提醒著我們,即使對(duì)于那些重磅BD交易,也不能盲目樂觀。
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一筆價(jià)值50億美元的重磅交易
2020年8月19日,百時(shí)美施貴寶宣布:
以4.75億美元的首付款以及基于績效的開發(fā)、監(jiān)管和商業(yè)里程碑付款,拿到Dragonfly開發(fā)的白介素-12(IL-12)在研免疫療法DF6002的全球獨(dú)家許可。
業(yè)界預(yù)估,這筆交易總額最高將達(dá)到50億美元。
大藥廠“買買買”是常態(tài),不差錢的百時(shí)美施貴寶更是如此。2019年底,百時(shí)美施貴寶斥巨資740億美元收購新基,創(chuàng)造了醫(yī)藥史上排名第四的超級(jí)并購,也間接促成了其與Dragonfly的合作。
放到今天來看,百時(shí)美施貴寶與Dragonfly的交易,依舊足夠重磅。
在外界看來,百時(shí)美施貴寶這種級(jí)別的大藥廠參與的BD,不會(huì)太差。因?yàn)樗鼈兩斫?jīng)百戰(zhàn),眼光也更加苛刻。想想看,如今在全球暢銷榜上有名的“藥王”,諸如K藥、O藥、修美樂,哪個(gè)不是大藥廠買來的呢?
更何況,總交易額50億美元、首付款4.75億美元,這些數(shù)字無不告訴我們,百時(shí)美施貴寶對(duì)這筆交易應(yīng)該是充滿了期待。
先來看總交易額。
50億美元,在全球license in榜上都能位居前列。2020年,license in金額最高的是阿斯利康以60億美元,拿下第一三共TROP2 ADC藥物,這筆交易則緊隨其后。
即便放在當(dāng)下的中國,這也是一起規(guī)模極大的BD交易,可以說是國內(nèi)創(chuàng)新藥license out天花板般的存在。
中國創(chuàng)新藥BD出海的紀(jì)錄仍在不斷刷新,但最新的紀(jì)錄康方生物在2022年底創(chuàng)造的,總金額最高為50億美元。
再來看首付款。
這是對(duì)藥企BD交易的“驗(yàn)金石”,能在一定程度上體現(xiàn)藥企的“誠意”。比如,2019年阿斯利康以首付款13.5億美元+潛在里程碑55.5億美元的金額,引進(jìn)第一三共的DS-2801,首付款占比達(dá)20%。
而在百時(shí)美施貴寶與Dragonfly的交易中,首付款為4.75億美元。這是什么概念?在2020年全球生物制藥license in的排行榜中,4.75億美元的首付款排名第九。
并且,這筆交易的首付款占比雖不及DS-2801,但也達(dá)到了10%。要知道,達(dá)成交易之時(shí),DF6002才剛剛拿到FDA臨床批準(zhǔn),而DS-2801已經(jīng)初露鋒芒,此前已獲批用于三線治療HER2陽性乳腺癌。
不過,僅過去兩年多的時(shí)間,百時(shí)美施貴寶卻變了心。即便前期已經(jīng)投入了6.5億美元,百時(shí)美施貴寶也鐵了心要將DF6002退貨。
那么,為什么當(dāng)初的小甜甜如今卻變?yōu)榱伺7蛉?,這背后究竟發(fā)生了什么?
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百時(shí)美施貴寶押錯(cuò)寶
雖然成立至今尚未有產(chǎn)品獲批上市,但Dragonfly的朋友圈堪稱大咖云集。默沙東、艾伯維、吉利德、百時(shí)美施貴寶等多家跨國大藥廠,均與Dragonfly簽訂過合作協(xié)議。
讓大藥廠們青睞的,是Dragonfly旗下多特異性自然殺傷 (NK) 細(xì)胞治療平臺(tái)TriNKET和細(xì)胞因子CYTOKINE的平臺(tái)。
百時(shí)美施貴寶,就是被這一平臺(tái)所吸引。
百時(shí)美施貴寶重金布局細(xì)胞因子的心思其實(shí)不難猜。眾所周知,PD-1開啟了免疫治療的新時(shí)代,但PD-1單藥響應(yīng)率較低,大約只有20%的患者可以響應(yīng)PD-1。因此,大家都在尋找能夠提高PD-1響應(yīng)率的黃金搭檔。
而細(xì)胞因子則是這一方面的潛力股。理論上,IL-12細(xì)胞因子能夠?qū)⒗淠[瘤變熱,以對(duì)PD-1有更好的響應(yīng)率。
無論是此前重金押注的偏向性IL-2,還是這次事件的主角IL-12,百時(shí)美施貴寶打的算盤都是利用細(xì)胞因子激活免疫細(xì)胞,提高自家PD-1抑制劑Opdivo(O藥)的響應(yīng)率。
在臨床前動(dòng)物模型中,DF6002也的確可以和PD-1抑制劑協(xié)同發(fā)揮作用,增強(qiáng)PD1抑制劑的殺傷力。目前,DF6002正處于I期臨床開發(fā)階段,其單藥以及聯(lián)合O藥的劑量遞增研究試驗(yàn),都在進(jìn)行中。
然而,理論與現(xiàn)實(shí)之間,有著太多鴻溝需要跨越。
本質(zhì)上,新藥研發(fā)是一場成本高、風(fēng)險(xiǎn)高、回報(bào)高的“三高”賭局,在藥物最終上市之前,誰也無法預(yù)測最終的結(jié)果,即便是BD經(jīng)驗(yàn)豐富的大藥廠們。
盡管DF6002在臨床前表現(xiàn)不錯(cuò),但過于早期,又為這場賭局徒添了幾分風(fēng)險(xiǎn)。權(quán)衡利弊之后,我們看到,百時(shí)美施貴寶投入6.5億美元仍選擇了退貨。對(duì)于退貨原因,其直言是因?yàn)镈F6002臨床表現(xiàn)不好。
換句話說,百時(shí)美施貴寶認(rèn)為自己賭錯(cuò)了。
此前,偏向性IL-2與O藥聯(lián)用失敗的例子就在眼前,因此在臨床試驗(yàn)中,百時(shí)美施貴寶觀察到苗頭不對(duì),及時(shí)撤退止損也就并不讓人意外。
事實(shí)上,IL-12的研發(fā)也不算順利。
阿斯利康也曾布局過IL-12mRNA療法MEDI1191。然而,MEDI1191聯(lián)合PD-L1治療晚期實(shí)體瘤的效果不佳,根據(jù)2022年AACR公開的數(shù)據(jù),在31例接受聯(lián)合治療的患者中,僅有3位患者出現(xiàn)部分緩解、10位患者疾病穩(wěn)定。也正因此,2022年11月10日,阿斯利康三季度報(bào)中移除了MEDI119。
當(dāng)然,盡管被百時(shí)美施貴寶退貨,也并不能因此得出DF6002已經(jīng)失去了價(jià)值的結(jié)論。DF6002還并未公布臨床結(jié)果,Dragonfly也有著與百時(shí)美施貴寶不同的看法。其認(rèn)為DF6002臨床數(shù)據(jù)沒問題,且仍對(duì)DF6002充滿信心,并未放棄研發(fā)。
不管怎么說,全球大藥企的一舉一動(dòng)一向都有著風(fēng)向標(biāo)一般的意義。百時(shí)美施貴寶的退出,對(duì)于Dragonfly和IL-12來說,并不是一個(gè)好兆頭。
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理性看待那些重磅BD交易
回到國內(nèi)來說,隨著國產(chǎn)創(chuàng)新藥加速出海,重磅BD交易頻現(xiàn)。比如,前文提到的康方生物與SUMMIT達(dá)成的50億美元的交易;再比如,科倫藥業(yè)與默沙東達(dá)成的93億美元交易。
這一輪license out浪潮下,BD能力也成為市場認(rèn)可藥企價(jià)值的關(guān)鍵因素。那些巨額數(shù)字不斷刺激著投資者們敏感的神經(jīng),與之一同來的,是這些公司不斷走高的股價(jià)。
這也不難理解。人們越來越認(rèn)識(shí)到,對(duì)于Biotech來說,創(chuàng)新藥實(shí)現(xiàn)商業(yè)價(jià)值,并不一定要等到產(chǎn)品上市,通過國際化把一期、二期臨床部分項(xiàng)目的海外權(quán)益轉(zhuǎn)讓給大藥廠,也能階段性創(chuàng)造價(jià)值。
這本質(zhì)是藥企BD團(tuán)隊(duì)平衡臨床進(jìn)度及產(chǎn)品價(jià)值間的取舍。運(yùn)氣好的,比如傳奇生物的cart療法、康方生物的雙抗以及科倫藥業(yè)的ADC等等,基本一個(gè)首付款就能把項(xiàng)目已投入的研發(fā)費(fèi)用收回;相反,如果沒有l(wèi)incense out,Biotech的回報(bào)則要慢得多。
話雖沒錯(cuò),但百時(shí)美施貴寶退貨事件,則提醒我們,對(duì)于那些重磅BD交易,也不要盲目樂觀。
現(xiàn)實(shí)是,對(duì)于biotech來說,達(dá)成交易、拿到首付款只是BD的階段性成果。后續(xù),藥企藥物研發(fā)、商業(yè)化能力還要受到持續(xù)考驗(yàn)。但凡其中一個(gè)環(huán)節(jié)掉鏈子,曾經(jīng)的重磅BD交易,就面臨著清零的風(fēng)險(xiǎn),公司的收入及市場預(yù)期也都會(huì)相應(yīng)受到影響。
IPSC領(lǐng)域的先驅(qū)Fate公司,便是活生生的例子。鑒于IPSC領(lǐng)域的潛力,2020年4月強(qiáng)生曾經(jīng)與Fate達(dá)成最高30億美元的合作。
但在今年1月,強(qiáng)生與Fate終止合作后,這一高達(dá)30億美元的交易預(yù)期瞬間消失。同時(shí),失去大腿支持的Fate,股價(jià)一度大跌60%。為了活下去Fate不得不砍管線、裁員。
過去一年,大藥企與Biotech合作到一半,又分手的例子并不少。比如,禮來將信迪利單抗的權(quán)益退還給信達(dá)生物;賽諾菲將SHP-2抑制劑RMC-4630的全球權(quán)利歸還給Revolution。
因此,對(duì)待那些重磅BD交易,我們需要以更理性的眼光去看待。畢竟,九死一生才是創(chuàng)新藥研發(fā)的真實(shí)面目。
BD運(yùn)用之妙,既能得到現(xiàn)金、全球市場,還得到前沿藥物的開發(fā)。只不過,除了BD能力,評(píng)價(jià)一家藥企的維度還有很多,比如藥企是否擁有核心技術(shù)、核心壁壘,臨床研發(fā)能力、商業(yè)化能力是否強(qiáng)悍。
通過多維度的綜合判斷,我們才能更加理性地衡量一家的藥企價(jià)值。