以下文章來源于:氨基觀察,文/方濤之
胃癌,一直都是癌癥“殺手榜”上排名靠前的兇徒。
2020年,全球新發(fā)胃癌達110萬例,因胃癌死亡76.9萬人……而包括我們國家在內(nèi)的東亞國家,由于飲食習慣等因素,胃癌更是高發(fā)。
隨著免疫療法、靶向療法的大發(fā)展,癌癥變得不再那么可怕。但比起肺癌、乳腺癌等大癌種,近些年來,胃癌領域值得高興的好消息,實在還是太少了,尤其晚期胃癌的5年生存率仍是最低的,僅6%。
并非科學家和藥企不努力,實在是胃癌靶向治療、免疫治療的既往探索嘗過太多敗績,血淚斑斑。從帕托珠單抗到T-DM1再到K藥,敗于胃癌的藥物不勝其數(shù)??梢哉f,做腫瘤藥難,做胃癌腫瘤藥更難。
不過,創(chuàng)新藥研發(fā)本就需要屢戰(zhàn)屢敗、屢敗屢戰(zhàn)的精神。隨著PD-1和Claudin18.2靶點研究取得新突破,胃癌一線療法的爭奪也正在發(fā)生新的變化。
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難以攻克的胃癌
過去,化療雖然為胃癌患者帶來了改善,但經(jīng)化療治療的晚期胃癌患者中位生存期難以超過一年。
對于HER2陽性胃癌患者而言,情況或許好一些。2010年,靶向HER2的曲妥珠單抗,為這部分患者帶來了生存期的顯著延長(13.8個月 vs. 11.1個月),也標志著晚期胃癌治療有了第一個靶向藥物。
但此后,其他HER2藥物治療胃癌的研發(fā)均以失敗告終,從帕托珠單抗到T-DM1,通向胃癌治療道路上“尸橫遍野”。
并且,一個無法忽略的現(xiàn)實是,HER2陽性胃癌患者占比僅15%,還有相當大一部分患者,無法通過靶向HER2的藥物受益。
在這種情況下,腫瘤治療的革命性療法免疫治療被寄予厚望。遺憾的是,和肺癌、乳腺癌、腸癌等常見腫瘤相比,免疫治療征服胃癌的路走得頗為坎坷。免疫治療的王牌選手,K藥和O藥也都在胃癌領域嘗過敗績。
那么,到底是什么原因?qū)е挛赴┤绱穗y以攻克?
這背后最主要的原因是,胃癌的異質(zhì)性較高。所謂異質(zhì)性疾病,指的是對于某種疾病,發(fā)病機制并不清晰,即便是相同的疾病,每個人的發(fā)病機理卻都存在著一定的差異。
具體到胃癌來說,胃癌具有高度的瘤內(nèi)和瘤間異質(zhì)性,同時瘤內(nèi)異質(zhì)性又具有時間和空間異質(zhì)性。這也就意味著,即便同一個患者體內(nèi)癌細胞可能表現(xiàn)出不同的生物特性。這最終造成,不同患者對同一種藥物的療效和耐受性千差萬別。
此外,與肺癌等免疫細胞富集的“熱腫瘤”不同,胃癌是一種對免疫治療敏感性較低的“冷腫瘤”。因此,胃癌對于免疫治療的響應率也較低。
當然,難以精準治療也限制了胃癌藥物的效果。除了靶向治療必然遭遇的耐藥,胃癌領域還沒有很好的治療靶點。目前,用于胃癌臨床治療的生物標志物主要包括HER2和EB病毒陽性腫瘤,以及MSI-H或dMMR。但這些標志物高表達的患者,在全部胃癌患者中僅是很小一部分。
總而言之,異質(zhì)性高、免疫治療單藥療效較低、靶點少等因素的共同作用下,使得胃癌在免疫、靶向治療領域的發(fā)展舉步維艱。
不過,生物制藥領域一向不缺少敢于勇攀高峰的勇士。況且,胃癌是全球第五大癌癥,這意味著,誰能征服這一領域,誰就將獲得巨大的想象空間。
/ 02 /
更加周密、完善的臨床考驗
機會與挑戰(zhàn)并存,征服胃癌之路充滿了艱難險阻。
如果想要在胃癌領域獲得成功,藥企不得不更加小心謹慎,思量再三。但凡,在征服胃癌之路走得過于冒進,就有可能走向失敗的深淵。
這并非危言聳聽,默沙東的K藥就是一個頗具代表性的例子。由于過于自信,在胃癌一線療法的爭奪戰(zhàn)上,K藥被O藥甩在了身后。
時間回到2019年4月25日,彼時默沙東宣布,在一項名為KEYNOTE-062的三期臨床試驗中,K藥單藥或聯(lián)合化療一線治療PD-L1陽性HER2陰性晚期胃癌/胃食管結合部腺癌的3期臨床失敗,未能達到總生存期這一OS研究終點。
K藥征戰(zhàn)胃癌首敗。但在不少業(yè)界人士看來,這一臨床試驗的失敗本可以避免,因為臨床失敗的問題出在“統(tǒng)計學”。
我們都知道,在臨床試驗中隨著藥物的收益遞減導致,藥企們必須在臨床試驗中納入更大的臨床樣本量,才能做出差異化的數(shù)據(jù)。簡單來說,藥物效果越不明顯,就需要在臨床試驗中納入更多的患者,才能做出差異化的結果。
回到KEYNOTE-062這項臨床試驗中,每組僅有250名患者,過少的患者數(shù)量使得K藥在統(tǒng)計學上沒能顯示出差異性。默沙東的臨床研究副總裁Scot Ebbinghaus也承認,在設計KEYNOTE-062試驗時高估了K藥的療效,K藥給患者帶來的獲益的幅度不會像它在肺癌中那樣強大。
痛定思痛。在征戰(zhàn)胃癌的下一場臨床試驗中,默沙東選擇了更為謹慎的策略,在臨床試驗中納入了更多的患者。
在名為KEYNOTE-859的臨床試驗中,默沙東在每組招募了大約700多名患者。根據(jù)最新的臨床數(shù)據(jù),這項臨床試驗成功達到終點,K藥組可將HER2陰性胃癌或晚期或轉(zhuǎn)移性胃食管交界處癌癥患者的死亡風險降低22%。
反觀O藥,一開始其在探索胃癌適應癥的路上,就走得格外謹慎。在CheckMate-649臨床研究中納入了足夠的樣本量,共有29個國家超過2000名患者入組,是全球有史以來樣本量最大的胃癌臨床試驗。
通過大樣本量,使結果更容易達到統(tǒng)計學意義;通過囊括各種分型的胃癌,從而減少胃癌高度異質(zhì)性對研究結果的影響,使結果具有說服力。最終憑借這一臨床試驗結果,O藥順利獲批上市,拿下HER2陰性晚期胃癌一線適應癥。盡管主要獲益的是PD-L1表達CPS≥5的患者,但這已然是免疫療法在征戰(zhàn)胃癌路上的一大步。
如果說未來的胃癌臨床研究,應該從K藥和O藥的既往研究中吸取什么教訓,那么極強的患者異質(zhì)性、樣本數(shù)量絕對要刻到每一份設計中??偠灾?,藥企要想征服胃癌,臨床試驗必須考慮得更多、更周密。
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胃癌一線治療布局的多選題
雖然在胃癌領域的勝利近在咫尺,但K藥也很難高枕無憂。原因在于,胃癌領域的后浪來勢洶洶。
尤其是Claudin 18.2的來襲,更使得胃癌領域先行者的壓力山大。
在名為SPOTLIGHT的臨床試驗中,Zolbetuximab聯(lián)合化療治療HER2陰性、CLDN18.2陽性局晚期胃癌患者,無進展生存期為10.61個月,總生存期為18.23個月。
再來看,在名為CheckMate649的研究中,O藥聯(lián)合化療治療HER2陰性晚期胃癌患者,在PD-L1 CPS≥5的人群中,無進展生存期為8.3個月,總生存期為14.4個月。
雖然二者并非頭對頭臨床試驗,但也不難看出,針對HER2陰性胃癌患者Claudin18.2效果更勝一籌。
當下,站在安斯泰來身后的追隨者不在少數(shù)。目前,國內(nèi)方面,包括創(chuàng)勝集團、信達生物、科濟藥業(yè)均已入局Claudin 18.2靶向藥的研發(fā);放眼全球,則有20多家藥企布局,藥物形式從雙抗、單抗、ADC再到CAR-T,瞄準的適應癥還多是胃癌。
在人海戰(zhàn)術之下,要說PD-1不擔心后來者會搶奪自己在胃癌領域的市場份額那是假的。不過,這也并不意味著,PD-1與Claudin18.2在胃癌領域要打個你死我活。
因為在SPOTLIGHT的臨床試驗中,Zolbetuximab用藥選擇了Claudin18.2的表達大于75%的情況;O藥、K藥同樣則是在PD-L1高表達的情況下效果更好,在Keynote-859試驗中,K藥入組患者中的PD-L1 CPS≥1占到了78.2%的比例。
那么,在Claudin18.2陰性的情況下,患者可以選擇PD-1藥物;在PD-L1陰性的情況下,患者則可以選擇Claudin18.2藥物。
簡單來說,這兩款藥物能夠起到互補的作用,這也就給了患者根據(jù)自身的情況選擇合適的治療方式的可能。
當然,除了互補用藥,隱藏在PD-1和Claudin18.2身后還有一重機會,就是二者聯(lián)用。
這不難理解,大部分Claudin18.2陽性胃/胃食管腺癌患者,都屬于PD-L1低表達患者。一項在中國展開的研究顯示,約80%的Claudin18.2陽性胃/胃食管腺癌患者PD-L1 CPS<5。
理論上,Claudin18.2可促進T細胞浸潤和抗原遞呈,從而提高免疫檢查點抑制劑的療效。所以,PD-1與Claudin18.2的合作,或許也能產(chǎn)生意想不到的效果。
隨著PD-1和Claudin18.2在胃癌領域的不斷突破,當下,胃癌一線爭奪戰(zhàn)的格局正在發(fā)生變化。對于后來者來說,選擇正在變多,是選擇跟隨PD-1還是跟隨Claudin18.2,亦或是選擇二者聯(lián)合。
當然,這也意味著,所有入局者面臨的挑戰(zhàn)更大。如何做選擇才能實現(xiàn)胃癌領域的利益最大化,是藥企們需要思考的問題。