以下文章來源于：氨基觀察，文／方濤之
幾乎所有的中國biotech都是因為夢想而誕生。
在biopharma、bigpharma的感召下，國內(nèi)創(chuàng)新藥千帆競發(fā)，一批批biotech也正努力爬上高處。這里面，未來也會誕生big pharma。
但不是所有的biotech都有機會，翻越研發(fā)、臨床、生產(chǎn)、銷售一座座大山，與big pharma頂峰相會，還有不少biotech很可能出師未捷身先死，被臨床絆住躍遷的步伐。
Biotech的成長之路必然困難重重。如果看看美國過去幾十年的歷史，你會發(fā)現(xiàn)，biotech真的很難，能將企業(yè)一直經(jīng)營下去的，實屬意外。
這是一個勇敢者的游戲。尤其在當下市場環(huán)境，未完成商業(yè)化能力建設，收入不能支撐投入的biotech，還能否從市場獲得持續(xù)的資本供給，是轉型中的biotech需要直面的挑戰(zhàn)。
如何在創(chuàng)新藥世界找到自己的立足點，自己的優(yōu)勢及定位到底是什么，是所有biotech需要思考清楚的問題。
/ 01 /
一款產(chǎn)品兩種結果
傳奇生物，似乎就在臨床研發(fā)階段遇到了“阻力”。
作為傳奇生物的拳頭產(chǎn)品，BCMA CAR-T細胞療法cilta-cel一直備受期待。不過，這款產(chǎn)品在中國和海外，卻交上了兩份不一樣的答卷，無論是臨床效果還是安全性，海外的數(shù)據(jù)均要強于國內(nèi)。
具體來看，在美國和日本，強生/傳奇生物開展了一項名為CARTITUDE-1的Ib/II期注冊臨床研究，用于評估cilta-cel治療復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）患者的安全性和有效性。
在這項臨床試驗中，中位隨訪12.4個月后，患者的客觀緩解率高達97%，67%患者達到嚴格意義的完全緩解，18個月OS率分別為79%和81%。
數(shù)據(jù)一出，舉座皆驚。要知道，百時美施貴寶同靶點產(chǎn)品Abecma的客觀緩解率73%，嚴格完全緩解率僅33%。
當相同的臨床試驗在中國開展時，事情卻發(fā)生了變化。國內(nèi)臨床試驗結果沒有海外結果一般炸裂。
在名為CARTIFAN-1的研究中，除了在中國進行臨床實驗未要求患者接受過抗CD38抗體治療，其他患者基線特征與海外臨床CARTIFUDE-1基本相當。
2022年10月，JCO雜志發(fā)表了該項研究的初步分析結果，中位隨訪18個月后，患者客觀緩解率為89.6%，18個月PFS和OS率分別為66.8%和78.7%。雖然89.6%的客觀緩解率仍然優(yōu)秀，但和CARTITUDE-1相比，則仍有些差距。
更重要的是，在中國開展的這項臨床試驗中，患者的不良事件發(fā)生率和死亡率都更高。
在CARTIFAN-1試驗中患者因為治療相關原因死亡率達16.7%，而在美國臨床試驗中患者死亡率僅為6.2%；在中國試驗中3/4級的細胞因子釋放綜合征為35%，美國試驗僅為4%；中國試驗感染發(fā)生率達到85%，在美國則為58%。
盡管這樣的數(shù)據(jù)差異不會影響其申報上市，1月12日，傳奇生物的西達基奧侖賽上市申請擬納入優(yōu)先審評。但一款產(chǎn)品兩種結果，暴露出傳奇生物作為biotech在臨床端的短板。
/ 02 /
能力不同帶來的差異
一個不爭的事實是，biotech和big pharma“能力懸殊”。簡單來說，就是“我有xx方面的優(yōu)勢，你沒有”。其中，比較核心的包括研發(fā)、銷售、臨床研發(fā)經(jīng)驗、人脈（如與監(jiān)管、PI的關系、項目源）、資金等等。
傳奇生物一款產(chǎn)品兩種結果的原因，也在于此。
中國和海外進行的兩項試驗主導人并不相同，國內(nèi)臨床由傳奇生物主導，海外臨床則由其合作伙伴強生主導。不同的主導人有著不同的臨床試驗全流程管理能力，也造就了兩個不同結果的臨床試驗。
這不難理解。對于CAR-T細胞療法來說，治療過程中的全流程管理至關重要。
一方面，CAR-T副作用較多。
百億T細胞輸入到人體內(nèi)，為患者帶來極佳效果的同時，也帶來了免疫介導毒性，細胞因子釋放綜合征（CRS）、免疫效應細胞相關神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）等諸多副作用。這些副作用，一旦嚴重都可能危及患者生命。好在，只要臨床發(fā)現(xiàn)及時、盡早干預，這些副作用都還是可逆的。
另一方面，CAR-T療法對患者影響時間較久。
CAR-T細胞在體內(nèi)的擴增與起效是長時間進行的，即便在CAR-T輸注完成后的過程，患者身體狀況仍持續(xù)處于相對脆弱的狀態(tài)。
可以說，全流程管理是能夠影響CAR-T治療效果的。所以，在CAR-T臨床試驗中，對患者副反應全程監(jiān)測、識別、早期用藥干預調(diào)控及后續(xù)長期復查隨訪，至關重要。
而cilta-cel療法在中外臨床試驗中表現(xiàn)出的安全性差異，也吸引了美國阿肯色大學醫(yī)學博士Samer Al Hadid的注意。
他在《歐洲癌癥雜志》上發(fā)表的一篇文章，對CARTIFAN-1臨床試驗中出現(xiàn)的患者死亡原因進行了分析。在Samer Al Hadid看來，CARTIFAN-1臨床試驗中患者的死亡一定程度上與全流程管理不到位有關。
具體而言，在中國進行的試驗中，有2例與血小板減少癥直接相關的死亡病例。按理來說，血小板減少是可以通過及時監(jiān)測并輸注血小板解決的；并且對于CAR-T治療后的長期管理中，也包括必要時的輸血治療這一措施。
也就是說，患者可能需要輸血的情況是一開始就需要考慮到的。
但這兩名患者，都沒能成功輸注血小板，其中一名患者的死亡還是在輸入cilta-cel后10天內(nèi)發(fā)生的。根據(jù)臨床協(xié)議，在cilta-cel輸注后患者至少要住院兩周。那么，為什么在住院期間還會出現(xiàn)患者無法輸注血小板的情況？原因不得而知。
反觀在美國進行的臨床試驗中，所有患者都有一套標準的不良反應預防、監(jiān)測、以及管理方法執(zhí)行。在海外臨床試驗患者中，并沒有因血小板減少而出現(xiàn)死亡的情況。
當然，傳奇生物的全流程管理能力也只是影響臨床結果的因素之一，中國與海外醫(yī)療環(huán)境差異、可用的支持性治療措施差異等因素，也都會影響到臨床試驗的結果。
但不可否認，在臨床試驗能力上，biotech和big pharma之間有不小的差距。沒有強生的支持，或許傳奇生物CAR-T的傳奇也很難在海外上演。
就像如果沒有財大氣粗的輝瑞，BioNTech的新冠疫苗也不會率先上市，名聲大噪。
除了錢，輝瑞解決了生產(chǎn)工藝上許多核心問題，把生產(chǎn)流程從最初的120天壓縮到30天。并且，輝瑞在國際臨床試驗開展、上市報批和市場營銷方面的經(jīng)驗，是biotech們難以望其項背的。
/ 03 /
衡量biotech的另一個維度
對于biotech的考量，研發(fā)能力固然關鍵。是否擁有研發(fā)BIC，甚至FIC的能力，必然是值得考慮的一個因素。
但從創(chuàng)新藥整體研發(fā)周期來說，研發(fā)只是環(huán)節(jié)之一，其后還涉及臨床推進以及后續(xù)的商業(yè)化，甚至是國際化。任何一個環(huán)節(jié)拖沓，都足以改變一款藥、甚至一家公司的預期。
具體到臨床環(huán)節(jié)，不同的藥企，臨床推進能力會不盡相同。畢竟，臨床推進的速度和效率，與臨床團隊人員構成、經(jīng)驗息息相關。
小到臨床試驗開展中的具體細節(jié)，比如如何篩選入組患者、如何對患者進行全流程管理等，大到整個臨床試驗方案的設計、推進，不同的臨床團隊，所具備的專業(yè)素養(yǎng)、管理能力和資源調(diào)動能力都不盡相同，反過來就會影響臨床推進的速度和效率。這一點，在過去的國產(chǎn)PD-1研發(fā)競賽上，已經(jīng)體現(xiàn)的淋漓盡致。
Biotech在臨床端的能力短板，也并未傳奇生物一家的問題。
今年1月5日，康乃德公布IL-4Rα抗體CBP-201的II期臨床詳細數(shù)據(jù)：CBP-201各治療組的各項有效性終點，都比不過賽諾菲的度普利尤單抗。CBP-201的預期，由me better變成了me worse。
康乃德給出的解釋是，公司臨床入組患者的特應性皮炎基線疾病嚴重程度，明顯低于度普利尤單抗的SOLO1、SOLO2臨床試驗。這導致該IIb期試驗在各個治療組中觀察到的EASI評分與基線的變化百分比，都較既往的IL-4Rα抗體3期特應性皮炎研究的結果更低。
簡單來說，康乃德認為是臨床設計而非抗體本身影響試驗結果。
再比如，由于臨床節(jié)奏拖沓，導致澤璟制藥的核心產(chǎn)品多納非尼還未上市，競品索拉非尼仿制藥已經(jīng)登場，同類產(chǎn)品藍海市場變紅海，甚至最前線的PD-(L)1+抗血管療法也已經(jīng)獲批，大有取代索拉非尼的勢頭。
如果涉及到出海，海外臨床試驗的風險把控和質(zhì)量管理，對biotech的挑戰(zhàn)更大。此前，F(xiàn)DA拒絕萬春醫(yī)藥普納布林上市，要求補充進行額外Ⅲ期臨床證明獲益；開拓藥業(yè)新冠口服藥III期臨床試驗中期數(shù)據(jù)不理想，向包括FDA在內(nèi)的監(jiān)管機構尋求同意以修改臨床試驗方案。
以上種種失利，都暴露出biotech在臨床層面的不足。對于它們來說，提升臨床能力是證明自己的重要一步，比如強化信息資源的獲取和決策參考，再比如提高臨床研究相關的人才和資源投入，并對可能出現(xiàn)的各種情況提前做好預案、管理。
/ 03 /
沒有偶然，更無僥幸
從強生和傳奇生物二者對于臨床試驗的掌控力，以及其他biotech在臨床端踩的坑，我們不難發(fā)現(xiàn)，biotech和bigpharma之間的能力差距。
這還只是臨床，到了后期商業(yè)化層面，沒有big pharma那樣廣泛的資源，biotech也難以放量。
管線做到上市，等同于有理想的銷售額？答案，顯然是否定的。醫(yī)院資源、進院能力、銷售人數(shù)和覆蓋力度上，都是大藥廠們常年累月積累的結果，這注定是biotech難以企及的。
當然，與bigpharma相比，biotech也有其獨特優(yōu)勢。
簡單來說，biotech小巧的體量決定了其在藥物研發(fā)方面的靈活性。假如當前臨床實驗失敗，可以馬上舍棄這一款產(chǎn)品，開始新產(chǎn)品的研發(fā)，其試錯的成本要比big pharma低太多。
同時由于視野的不同，biotech往往會避開熱門靶點，發(fā)現(xiàn)一些并不為大藥企所注意的小眾區(qū)域，并獲得一些令人驚艷的效果。因此新的藥物和技術也更可能誕生于biotech。
盡管并不是所有biotech都需要與big pharma合作，很多biotech也未必入得了big pharma的法眼，但有數(shù)據(jù)表明，與big pharma有緊密關系的biotech，總成功率可以從18%提升至37%。并且，big pharma越早參與臨床研發(fā)，產(chǎn)品的成功率越高。
參考美國，生物制藥產(chǎn)業(yè)也早已形成了明確的分工合作，biotech主要負責研發(fā)，big pharma則依靠買買買，推進后端臨床和商業(yè)化。
這種分工，就像單細胞向多細胞生物進化的過程。雖然大家都有相同的目標，那就是生存和繁榮，但各自只負責自己最在行的部分，進而提高整體運作效率，創(chuàng)造更多價值。
回到國內(nèi)來看，biotech到底是靠自己，搏一個成為biopharma的機會，還是選擇抱大腿，在大藥企庇佑下安心做研發(fā)呢？
傳奇生物的選擇顯然是后者。不過，過去更多的biotech選擇前者。
因為在信達生物、百濟神州bioPharma進階的故事激勵下，大多數(shù)國內(nèi)biotech的夢想都是成為biopharma，最終躍遷為bigpharma。
但不要忘了，信達、百濟們的成功，是在政策支持、資本追捧，以及趕上了百年難遇的靶點PD-1的背景之下。
如今，biotech想要在重復這一路徑幾乎再無可能。Biotech是時候回歸現(xiàn)實，重新去思考自己的優(yōu)勢及定位，以及如何在競爭激烈的創(chuàng)新藥研發(fā)競賽中，找到立足之地。
關于這一點，沒有偶然，更無僥幸。
