以下文章來源于：醫(yī)藥投資部落，作者：Mc
理論上來說，醫(yī)藥行業(yè)的創(chuàng)新具有偶發(fā)性和隨機性，突破性的創(chuàng)新不一定產生于被稱為“Big Pharma”的頭部跨國藥企，但是頭部跨國藥企的資金和銷售優(yōu)勢越來越明顯，創(chuàng)新藥行業(yè)階層固化的趨勢近年來愈發(fā)明顯，留給Biotech升級為Big Pharma的機會窗口，事實上正變得越來越小。
根據廣發(fā)證券的研究數據，1990年以來，超過600家Biotech企業(yè)在納斯達克IPO，其中成長為Big Pharma的案例僅12家。
做一個小而美的Biotech，對于大多數新生代的創(chuàng)新藥企業(yè)來說，固然也是一個不壞的選擇。但是如果有Biotech公司能牢牢抓住轉瞬即逝的機會，依靠自身的核心稟賦與獨特優(yōu)勢，完成從Biotech到Big Pharma的華麗蛻變，那無疑將是創(chuàng)新藥行業(yè)的傳奇篇章。
2022年2月27日，在美股、港股、A股三地上市的創(chuàng)新藥企業(yè)百濟神州發(fā)布2022年美股年報，無論是業(yè)務數據的迅猛增長，還是核心管線的里程碑進展，都足以支持以下結論：在近10多年來成立的新生代創(chuàng)新藥企業(yè)中，百濟神州毫無疑問是最有希望從Biotech躍遷為全球Big Pharma的種子選手之一，且正在肉眼可見的速度越來越接近這個宏大的目標。
一、拐點之年
2022年，百濟神州取得了商業(yè)化的巨大成功和管線研發(fā)的多項重大里程碑，是百濟神州加速向Big Pharma轉變的拐點之年。
在整個2022年，百濟神州實現收入95.66億元，其中最為核心的產品銷售收入84.8億元，相比于2021年實現了107.3%的高速增長，也創(chuàng)造了公司成立以來的產品銷售收入新高。
具體來說，2022年，澤布替尼憑借“同類最優(yōu)”的優(yōu)勢，步入高速增長期，2022年全球的銷售額達38.29億元，美股財報顯示，同比增幅高達159%。在美國，澤布替尼的銷售額以同比超2倍的速度增長，達26.44億元；在中國，澤布替尼實現銷售額10.15億元，上年同期為6.52億元。從單季度表現來看，澤布替尼2022全年實現了連續(xù)的季度環(huán)比增長，商業(yè)化實力強勁。
而另一款核心自研產品替雷利珠單抗憑借差異化的治療潛力和廣泛的適應癥布局，在2022年實現銷售收入28.59億元，據美股財報顯示，PD-1年度同比增幅達66%， 增長亮眼。
二、澤布替尼：全球BIC的BTK抑制劑，通向BIG PHARMA的奠基石
Biotech與Big Pharma的核心區(qū)別之一，在于雖然二者都有可能研發(fā)出優(yōu)秀的藥物，但是Biotech往往只在臨床前研發(fā)階段具備一定優(yōu)勢，而Big Pharma則具備從臨床前研發(fā)到臨床試驗、市場準入、規(guī)?；a、全球化銷售的全價值鏈能力，能通過自身的資源將一款優(yōu)秀藥物在全球的商業(yè)化價值最大化。
對百濟神州而言，澤布替尼就是這樣一款代表性產品。
2019年11月15日，澤布替尼通過FDA批準，用于治療既往接受過至少一項療法的套細胞淋巴瘤（MCL）患者，成為百濟神州在全球范圍內獲批上市的首個自研藥物。
即使在要求最為嚴苛的美國市場成功上市，也遠非澤布替尼這款藥物的終點，商業(yè)化所能達到的高度，是衡量一款藥物最終是否成功的金標準。
2022年，澤布替尼在全球總銷售額達到38.29億元，距離年銷售額10億美元的”重磅炸彈”標準達半步之遙，但是澤布替尼商業(yè)化歷程中最華彩絢麗的章節(jié)，其實剛剛開始。
2023年1月20日， FDA批準澤布替尼用于治療復發(fā)或難治性慢性淋巴細胞白血?。–LL）或小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）成人患者，這意味著澤布替尼成功在歐美進入CLL/SLL這個BTK抑制劑最大的細分市場，是其發(fā)展過程中的又一個重大里程碑。
與此同時，美國CLL/SLL臨床治療的市場格局，也正在發(fā)生顯著的變化。
2022年12月14日，在美國新奧爾良舉辦的第64屆美國血液學會（ASH）年會上，百濟神州公布了澤布替尼的全球3期ALPINE試驗的終期分析數據。
數據顯示，澤布替尼不僅在關鍵的ORR和PFS指標上相對競品伊布替尼顯示了雙重優(yōu)效性，并且在關鍵的安全性指標上也大幅優(yōu)于伊布替尼，可以說實現了頭對頭打擂臺的“完勝”。
伊布替尼是全球第一個上市的BTK抑制劑，目前由艾伯維和強生這兩大跨國藥企在全球聯(lián)合進行商業(yè)化推廣，在全球范圍內占據BTK抑制劑主要市場份額。
鑒于澤布替尼的高等級的循證醫(yī)學證據，2022年美國CLL/SLL的NCCN指南更新，澤布替尼作為無del(17p)/TP53突變CLL/SLL初治患者的首選治療方案之一，獲得NCCN指南最高級別推薦，其類別由“category 2A”升級為“category 1”，臨床地位顯著上升；伊布替尼則由于安全性問題，由首選治療方案降級為其他推薦方案。
一進一退，這意味著在CLL/SLL這一重磅適應癥上，澤布替尼有望追趕伊布替尼，成為美國市場的一線首選治療方案，也意味著巨大的市場空間正在緩緩開啟。
有第三方研究機構測算，CLL/SLL適應癥獲批后，澤布替尼在美國市場的銷售額有望突破30億美元，將會顯著改變全球BTK抑制劑市場的競爭格局，澤布替尼也將是百濟神州邁向全球Big Pharma過程中的奠基性產品。
澤布替尼的巨大成功，證明百濟神州已經具備了Big Pharma所必需的全流程藥品開發(fā)能力，可以獨立地開展候選藥物的大規(guī)模全球多中心臨床研究工作，并且在全球主要藥物市場推進候選藥物的上市和商業(yè)化工作，甚至可以在這個過程中與頭部跨國藥企展開直接的競爭，上述核心能力的成功構建，已經明顯其將百濟神州與同時期的Biotech企業(yè)區(qū)分開來，是百濟神州大踏步地向全球Big Pharma邁進的顯著特征。
三、替雷利珠單抗：不一定爭先，爭的是滔滔不絕
替雷利珠單抗是一款百濟神州自主研發(fā)的人源化IgG4抗PD-1抗體藥物，是唯一將抗體Fc段經基因工程改造、去除FcγR結合能力的PD-1單抗，可避免T細胞數量減少而影響抗腫瘤療效。
眾所周知，PD-1/PD-L1藥物是中國醫(yī)藥市場的”內卷之王”，其競爭激烈程度堪稱地獄級，因而不僅考驗藥物本身的產品力，更是一家創(chuàng)新藥公司商業(yè)化能力的”試金石”。
作為國內第7款上市的PD-1/PD-L1抗體藥物，替雷利珠單抗先發(fā)后至，依靠適應癥選擇和臨床設計的前瞻性，在體系化的中國商業(yè)銷售團隊不懈努力下，目前已經在PD-1/PD-L1抗體藥物的市場競爭中拔得頭籌，完成了對更早上市的多款同類競品的彎道超車。
截至2023年2月底，替雷利珠單抗已經在中國市場獲批10個適應癥，是國內獲批適應癥最多、也是納入醫(yī)保適應癥最多的PD-1/PD-L1抗體藥物。
同時，在多款同類競品的銷售金額出現增長停滯甚至下滑的大背景下，替雷利珠單抗在2022年總銷售金額達到28.59億元，實現了難能可貴的逆勢擴張。
百濟神州在替雷利珠單抗成功這種“后發(fā)先至”的表現，也是Big Pharma顯著區(qū)別于Biotech的能力之一：不一定刻意追求首個上市的“First in Class”標簽，但是在立足于產品差異化價值的基礎之上，依靠強大的臨床研究能力和體系化的商業(yè)銷售能力，依然可以逐步確立細分市場的領先地位。
不一定爭先，爭的是滔滔不絕。
除了在中國市場的商業(yè)化進程大放異彩，替雷利珠單抗的出海也在緊鑼密鼓的推進之中：用于二線食管鱗癌（ESCC）的新藥上市申請正在FDA審評中，預計2023年內，FDA將完成相關現場核查工作，做出審評決議；在歐洲，用于非小細胞肺癌（NSCLC）和二線ESCC的上市申請正在EMA審評中，預計2023年內將做出決議。此外，其還在英國、澳大利亞、新西蘭、韓國等多個國家遞交了針對不同適應癥的上市申請。
四、創(chuàng)新管線的長遠布局與持續(xù)優(yōu)勢
Big Pharma的標準之一是穩(wěn)定的、足夠體量的銷售收入，而要形成支撐一家Big Pharma的穩(wěn)定銷售收入，僅僅依靠一兩款明星藥物是遠遠不夠的。
百濟神州的管線布局，也確實體現出了向Big Pharma進階的雄心壯志。
圍繞著澤布替尼和替雷利珠單抗這兩款核心藥物，百濟神州已經構筑了足夠深度的在研管線組合，在血液瘤領域和腫瘤免疫治療形成了深遠和長足的布局，在未來很長一段時間，都將具備持續(xù)的差異化優(yōu)勢。
1、血液瘤治療領域
BTK抑制劑已經在血液瘤治療領域已經取得了巨大的成功，其療效和安全性都得到了充分的論證，未來的發(fā)展趨勢之一是BTK抑制劑與其他藥物聯(lián)用，實現患者的長期生存甚至完全治愈。
目前，BCL-2是一個與BTK抑制劑聯(lián)用治療血液瘤的熱門靶點。BCL-2蛋白的積累會導致腫瘤細胞無法進入細胞凋亡過程，是血液癌癥治療的一個新靶點，BCL-2靶向藥物可單獨用藥，也可以與BTK抑制劑聯(lián)合治療。
目前，全球唯一獲批上市的BCL-2靶向藥物是艾伯維的維奈克拉（Venclexta），維奈克拉不僅實現了單藥上市，更在2022年獲得了歐盟批準聯(lián)合伊布替尼一線治療CLL，是全球首個上市的”BTK+BCL-2”用藥組合。
鑒于BCL-2抑制劑的巨大潛力以及與BTK抑制劑的重大聯(lián)用價值，百濟神州也早早布局BCL-2靶點。
BGB-11417是百濟神州自主研發(fā)的一款BCL-2抑制劑，在生化試驗中表現出的效力達到維奈克拉的10倍以上，這意味著BGB-11417有可能實現更深層次的靶標抑制和臨床緩解。
2022年的ASH會議上，百濟神州公布了BGB-11417-101期試驗的早期數據，該數據顯示，復發(fā)/難治性（R/R）CLL患者使用BGB-11417單藥治療的總緩解率（ORR）為67%，使用聯(lián)合澤布替尼治療方案的ORR為95%，其中未經治療的CLL患者使用聯(lián)合療法的ORR達到100%。
優(yōu)異的臨床研究數據，預示著繼澤布替尼之后，BGB-11417極有可能成為百濟神州在血液瘤治療領域的下一個重磅產品，不僅可以通過”BTK+BCL-2”聯(lián)合治療的方式滿足更多的臨床治療需求，而且有望將澤布替尼的商業(yè)價值周期顯著地延長。
PROTAC藥物也是近年來BTK抑制劑的發(fā)展方向之一，BTK-PROTAC藥物不需要與致病靶點緊密、長時間結合，就能將致病靶點降解，這個特性非常適合用于解決BTK抑制劑的耐藥性問題。
BGB-16673是百濟神州基于其PROTAC（CDAC）技術平臺開發(fā)的一款靶向BTK的蛋白降解劑，已經于2022年獲批進入臨床研究，預計將于2023年進行I期試驗的初始數據讀出；目前，全球范圍尚無成藥的靶向BTK的PROTAC藥物，百濟神州在這一領域的進度處于全球領先位置。
總之，以澤布替尼在血液瘤治療領域的巨大成功為基礎，百濟神州已經在該領域形成了完善而深遠的管線布局，未來隨著更多重磅藥物的陸續(xù)上市，將以多樣化的用藥方式覆蓋更多未被滿足的臨床需求，也將進一步夯實百濟神州在血液瘤治療領域的全球領先地位。
2、腫瘤免疫治療領域
替雷利珠單抗是百濟神州在腫瘤免疫治療領域的核心產品，一方面，PD-1抗體藥物仍然是市場規(guī)模最大且仍在成長的腫瘤治療藥物品類，另一方面，PD-1作為免疫治療的基礎性藥物存在著與其他藥物巨大的聯(lián)合治療空間。
從聯(lián)合用藥的角度來講，TIGIT、OX40、HPK1、LAG3等靶點都存在著與PD-1聯(lián)用的巨大潛力，每一種聯(lián)合用藥組合理論上都具備改變PD-1領域競爭格局的可能性，而百濟神州在以上戰(zhàn)略性靶點都有長足的布局。
歐司珀利單抗是百濟神州自主開發(fā)的 TIGIT 單抗，也是該賽道第一梯隊的新藥項目，目前已經進入 III 期臨床開發(fā)中。目前，該靶點已經在 PD-1/L1 聯(lián)合療法方面表現出不俗的潛力，百濟神州已經在國內啟動了多項 PD-1 + TIGIT 聯(lián)合療法臨床試驗，涵蓋包括食管鱗癌、NSCLC、LS-SCLC等多項適應癥。
BGB-A445是一款百濟神州自主研發(fā)的靶向OX40的激動劑抗體，與其他在研OX40激動抗體不同之處在于，BGB-A445不會阻斷OX40與OX40L的結合，保持抗原呈遞細胞OX40L信號。得益于這種非競爭性結合，BGB-A445在前期試驗中表現出劑量依賴的抗腫瘤活性，計劃于2023年取得2期推薦劑量（RP2D）用于開展單藥和聯(lián)合PD-1用藥臨床試驗。
BGB-15025是由百濟神州發(fā)現并開發(fā)的一種HPK1抑制劑。在臨床前研究數據顯示，抑制HPK1可增強T細胞活化，有望增強抗PD-1的抗腫瘤活性。BGB-15025計劃在2023年取得2期推薦劑量（RP2D）用于開展單藥治療的臨床試驗，隨后開展聯(lián)合替雷利珠單抗的劑量擴張試驗。
圍繞著替雷利珠單抗，百濟神州已經構筑了豐富的免疫療法組合，布局的其他腫瘤免疫靶點產品已接近30個，產品線基本實現對具有治療潛力的腫瘤免疫靶點全面覆蓋，隨著更多的藥物實現上市，百濟神州在腫瘤免疫治療領域的優(yōu)勢將進一步夯實。
五、全球化運營體系進一步完善
如果說銷售數據增長和研發(fā)管線進展是“果”，那么以全球化臨床研究能力和商業(yè)化能力的為核心的全球化運營體系的精心構建，則是以上所有成績的“因”。
截至2022年底，百濟神州全球臨床研發(fā)和醫(yī)學事務團隊規(guī)模已超過3,500人，覆蓋超過45個國家，啟動超過110項臨床試驗，入組超過2萬名受試者，近一半受試者來自海外。
這種獨立推進、不依賴外部CRO的臨床研究方式，不僅入組速度更快、效率更高，能達成約30%的成本節(jié)約，大幅降低了臨床試驗所需要的資金和時間，同時也使得百濟神州成為全球范圍內都為數不多的具備豐富經驗、能夠獨立進行臨床后期腫瘤學開發(fā)的創(chuàng)新藥公司之一。
在新生代創(chuàng)新藥公司中，百濟神州極為罕見的在海外自建商業(yè)化團隊、獨立推進核心管線銷售。
相比于推進一款創(chuàng)新藥在國外成功上市，在海外發(fā)達國家市場自建銷售團隊，是一項周期更長、難度更大、不確定性更高的挑戰(zhàn)性任務，但這也是成為一家全球性BIG PHARMA的必經之路。
目前，百濟神州在北美和歐洲的海外銷售團隊超過250人，基本由所在國家的本土人士組成，且數量還在不斷增加。
這種海外本地化銷售團隊的建設，是百濟神州全球商業(yè)化能力逐步形成的核心環(huán)節(jié)，其意義不僅僅在于有效推動現有已上市藥物的全球商業(yè)化進程，更是百濟神州顯著區(qū)別于Biotech企業(yè)的一項長期的、差異化的核心基礎能力。
結語
雖然從全球范圍來看，從Biotech躍遷為Big Pharma的機會窗口越來越小，但是百濟神州以一個又一個重大里程碑，正在逐步向市場昭示：在未來可以預見的一段時期內，在歐美以外的非傳統(tǒng)的創(chuàng)新藥發(fā)達地區(qū)，一家冉冉升起的創(chuàng)新藥企業(yè)，正以不懈的堅持與努力，向全球性Big Pharma不斷逼近。
