以下文章來源于:藥智頭條,作者:JOJO
近日,美國制藥巨頭禮來發(fā)布公告稱,其胰島素產(chǎn)品降價(jià)70%,患者自付費(fèi)用限制在每月35美元。此次調(diào)價(jià)涉及禮來最暢銷的兩款胰島素產(chǎn)品:Humalog(優(yōu)泌樂)和Humulin(優(yōu)泌林),自2023年第四季度生效。此外,禮來非品牌胰島素價(jià)格降至25美元/瓶,為歷史最低,2023年5月1日生效。
外界多認(rèn)為,此次禮來降價(jià)是對(duì)美國新政多響應(yīng)。2022年8月,美國總統(tǒng)拜登簽署《通貨膨脹削減法案》,規(guī)定醫(yī)療保險(xiǎn)D部分覆蓋的患者的胰島素自付費(fèi)用上限為每月35美元,自2023年1月1日起生效;享受普通醫(yī)療保險(xiǎn)的患者將從2023年7月1日起享受每月35美元的價(jià)格上限。
但也有業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為,政府壓力或許并不是促使禮來降價(jià)的主要原因。從2022年財(cái)報(bào)發(fā)現(xiàn),糖尿病為禮來傳統(tǒng)優(yōu)勢(shì)、重點(diǎn)布局疾病領(lǐng)域,該板塊營收達(dá)到144.65億美元,同比增長9.7%,占比總營收的51%。
其中,胰島素產(chǎn)品Humalog(優(yōu)泌樂)銷售額為20.61億美元,同比下降16%;Humulin(優(yōu)泌林)銷售額為10.19億美元,同比下降17%。
反觀其增長最強(qiáng)支柱則來自其每周注射1次的長效GLP-1受體激動(dòng)劑Trulicity(度拉糖肽),實(shí)現(xiàn)年銷售額73.4億美元,同比增長15%。
此外,禮來雙靶點(diǎn)GIP/GLP-1受體激動(dòng)劑Mounjaro(Tirzepatide)在2022年5月獲FDA批后,實(shí)現(xiàn)快速放量。
禮來2022年度財(cái)報(bào)數(shù)據(jù) 資料來源:禮來公司官網(wǎng) 不難看來,下調(diào)胰島素價(jià)格或許并不是偶然被迫之舉,可能是禮來主動(dòng)抉擇在糖尿病領(lǐng)域聚焦前景更加廣闊的GLP-1藥物。 GLP-1,或是下一個(gè)“PD-1” 胰島素的發(fā)現(xiàn)開啟了人類健康和糖尿病治療的全新時(shí)代,糖尿病從一種可致命的疾病到現(xiàn)在成為可控的慢性疾病,胰島素的發(fā)現(xiàn)起到了決定性作用。 在近100年里,胰島素一直是治療糖尿病的一線藥物。其治療意義在于對(duì)生理性胰島素分泌缺陷的補(bǔ)充或替代,在糖尿病治療路徑中始終占有非常重要的地位。 但在2019年,美國糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)和歐洲糖尿病協(xié)會(huì)(EASD)推出了新的醫(yī)治標(biāo)準(zhǔn)指南。指南建議不將胰島素作為2型糖尿病的一線治療,并將GLP-1受體激動(dòng)劑在大多數(shù)情況下作為糖尿病的首選注射療法。 GLP-1(胰高糖素樣肽-1,glucagon-likepeptide-1)是一種腸促胰島素,由胰高血糖素原基因轉(zhuǎn)錄、翻譯及加工而成。主要由空腸、回腸和盲腸的L細(xì)胞分泌,并在與腸道,胰腺,肝臟,腦等器官的受體GLP-1R結(jié)合后,導(dǎo)致一系列的signaling cascade,最終導(dǎo)致胰島素的分泌,從而降低血糖。 GLP-1最主要的靶器官是胰腺,對(duì)β細(xì)胞和α細(xì)胞進(jìn)行雙重調(diào)節(jié):
可以通過葡萄糖依賴方式作用于胰島β細(xì)胞,促進(jìn)胰島素基因的轉(zhuǎn)錄,增加胰島素的生物合成和分泌。
刺激β細(xì)胞的增殖和分化,抑制β細(xì)胞凋亡,從而增加胰島β細(xì)胞數(shù)量,抑制胰高血糖素的分泌,抑制食欲及攝食,延緩胃內(nèi)容物排空等。
在發(fā)展歷史的很長時(shí)間里,因GLP-1半衰期特別短,在體內(nèi)易被二肽基肽酶-4(DPP-4)降解,失去活性,限制了其在臨床上的使用。 圖片來源:申港證券研究報(bào)告截圖 9款新藥上市,400億市場(chǎng)風(fēng)起云涌 自從GLP-1降低血糖的作用被發(fā)現(xiàn)以來,GLP-1成為很多藥企研究的熱門靶點(diǎn)。截至目前,F(xiàn)DA批準(zhǔn)上市的9款GLP-1受體激動(dòng)劑中,包括4款短效制劑(艾塞那肽、利拉魯肽、利西那肽、貝那魯肽)與5款長效制劑(艾塞那肽微球、阿必魯肽、度拉糖肽、索馬魯肽、聚乙二醇洛賽那肽)。 在已批準(zhǔn)上市GLP-1受體激動(dòng)劑中,諾和諾德占有三大主導(dǎo)產(chǎn)品,分別是利拉魯肽、索馬魯肽和貝那魯肽。 據(jù)諾和諾德最新發(fā)布的財(cái)報(bào),公司全年銷售額達(dá)到1770億丹麥克朗,增長25%。糖尿病業(yè)務(wù)板塊銷售額達(dá)到1395.48億丹麥克朗,增長14%。其中GLP-1產(chǎn)品銷售額達(dá)到833.71億丹麥克朗,增長42%。 值得一提的是其司美格魯肽注射針Ozempic銷售額達(dá)597.50億丹麥克朗(約84.39億美元),增長61%;司美格魯肽的口服制劑Rybelsus銷售額為112.99億丹麥克朗(約15.69億美元),增長114%;而胰島素銷售額下降11%。 除諾和諾德外,禮來的搶先布局也毫不遜色。 2014年,禮來對(duì)比諾和諾德的“me better”度拉糖肽獲FDA批準(zhǔn)上市,每周僅需給藥一次。 2022年5月,Tirzepatide(替西帕肽)獲得FDA批準(zhǔn),用于治療2型糖尿病血糖控制不佳,成為首款獲得FDA批準(zhǔn)的GIP/GLP-1受體激動(dòng)劑,從申請(qǐng)上市到獲得批準(zhǔn)僅用時(shí)7個(gè)月。 2022年9月7日,Tirzepatide的上市申請(qǐng)獲得NMPA受理,即將登陸中國市場(chǎng)。根據(jù)禮來2022年財(cái)報(bào)顯示,度拉糖肽收入74.40億美元,增長15%。Tirzepatide上市首年收入4.83億美元,增長迅速,有望成為該領(lǐng)域新增長點(diǎn)。 多靶點(diǎn)組合,重塑全球競(jìng)爭(zhēng)格局 從禮來的Tirzepatide(替西帕肽)獲批上市開始,GLP-1單靶點(diǎn)藥物競(jìng)爭(zhēng)的全球格局正在被打破。目前,雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑、多靶點(diǎn)激動(dòng)劑已經(jīng)成為下一代糖尿病領(lǐng)域激烈競(jìng)爭(zhēng)的“寵兒”。從目前披露的信息來看,主要有以下組合方式: GCG/GLP-1R雙靶點(diǎn) 該領(lǐng)域主要有勃林格殷格翰、阿斯利康、信達(dá)生物等企業(yè)率先著手布局。 其中,信達(dá)生物的IBI362有望成為國產(chǎn)第一款雙靶點(diǎn)降糖減肥新藥。這是信達(dá)生物制藥與禮來制藥共同推進(jìn)的一款與哺乳動(dòng)物OXM類似的長效合成肽(OXM3),目前臨床進(jìn)展已至III期。 2021年9月,信立泰以400萬美元預(yù)付款從韓國D&D公司獲得了DD01在中國大陸地區(qū)的獨(dú)家許可權(quán),目前尚未在國內(nèi)申報(bào)臨床。派格醫(yī)藥的PB-718、圖微安創(chuàng)的TB001等也處在不同的臨床階段中。 GIP/GLP-1R雙靶點(diǎn) 在這一領(lǐng)域,除了已經(jīng)獲批上市的禮來Tirzepatide(替西帕肽)外,國外生物技術(shù)公司布局GLP-1R/GIPR激動(dòng)劑的企業(yè)有Carmot Therapeutics、Viking Therapeutics。其中Carmot的有兩款產(chǎn)品,分別是CT-868和CT-388,CT-868進(jìn)展至II期臨床,CT-388和Viking的VK-2735在I期臨床。 國內(nèi)企業(yè)在近年來也開始積極布局。2021年6月,華東醫(yī)藥以400萬美元的首付款,從日本SCOHIA pharma公司引進(jìn)了GLP-1/GIP受體雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑SCO-094。同年的4月,華東醫(yī)藥還收購了擁有2款GLP-1R/GIPR激動(dòng)劑的道爾生物。 翰森制藥旗下的HS-20094,是一款每周1次的皮下注射制劑,已于2021年11月啟動(dòng)I期臨床試驗(yàn)。 和澤醫(yī)藥與道爾生物合作開發(fā)的HZ010是一款GIPR/GLP-1R雙重激動(dòng)劑,目前已在國內(nèi)期待臨床試驗(yàn)。 2023年1月,博瑞醫(yī)藥的GIPR/GLP-1R雙重激動(dòng)劑BGM0504獲批臨床。 此外,恒瑞醫(yī)藥子公司拓界生物已公布的管線中,也有GLP-1/GIP雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑的身影。 FGF21/GLP-1R雙靶點(diǎn) 成纖維細(xì)胞生長因子21(FGF21)是一種可以調(diào)節(jié)糖脂代謝的內(nèi)分泌激素,臨床有多款FGF21單靶點(diǎn)藥物在NASH、2型糖尿病、肥胖以及肝纖維化等適應(yīng)癥中取得了初步的研究進(jìn)展。因此有部分企業(yè)開始探索GLP-1R/FGF21雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑的治療效果。 其中,東陽光藥的HEC88473是國內(nèi)首個(gè)獲批臨床的GLP-1/FGF21雙重激動(dòng)劑,目前處于I期臨床研究階段。 正大天晴的FGF21/GLP-1雙功能蛋白AP026目前正在新西蘭開展I期臨床,國內(nèi)已提交臨床申請(qǐng)。 勃林格殷格翰則在2019年從Yuhan公司引進(jìn)了一款GLP-1R/FGF21R雙重激動(dòng)劑YH-25724。 GIPR/GLP-1R/GCGR三靶點(diǎn) 各類GLP-1/GCG和GLP-1/GIP雙重受體激動(dòng)劑的成功研發(fā),也引發(fā)了對(duì)同時(shí)激動(dòng)這3種靶受體的單分子激動(dòng)劑的研究。 禮來的LY3437943是一款 GIPR/GLP-1R/GCGR三重激動(dòng)劑,對(duì)葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)、胰高血糖素樣多肽(GLP-1)、胰高血糖素受體具有強(qiáng)大的活性。 據(jù)研究數(shù)據(jù)表明,12周可減重8.96公斤。另外韓美制藥的HM15211處于II期臨床,賽諾菲的SAR441255在I期臨床。 值得一提的是,GLP除了在降糖領(lǐng)域外,也成為阿爾茨海默病(AD)的研發(fā)熱門靶點(diǎn)。 近年來有研究發(fā)現(xiàn)GLP-1通過增強(qiáng)有氧糖酵解和減少氧化磷酸化作用改善5×FAD小鼠的認(rèn)知功能水平和大腦中的氧化應(yīng)激,并且可緩解Aβ誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞糖酵解下降,從而導(dǎo)致氧化磷酸化(OXPHOS)水平下降以及活性氧(ROS)的產(chǎn)生。 其機(jī)制涉及GLP-1激活PI3K/Akt通路。該研究揭示了GLP-1調(diào)節(jié)星形細(xì)胞糖酵解的能力,提供了GLP-1在AD中的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制并為AD的能量調(diào)節(jié)治療提供了可行性的支持。 據(jù)ClinicalTrials顯示,諾和諾德的司美格魯肽在海外開展AD的國際多中心III期臨床,2021年11月諾和諾德GLP-1司美格魯肽片劑在中國啟動(dòng)III期臨床,針對(duì)輕度阿爾茲海默癥。 國內(nèi)公司也積極布局GLP-1的AD適應(yīng)癥,目前天境生物與石藥百克的GLP-1藥物TG103適應(yīng)癥為AD、非酒精性脂肪肝、2型糖尿病及肥胖。 小 結(jié) 從發(fā)現(xiàn)GLP-1到現(xiàn)在,已經(jīng)過去了半個(gè)世紀(jì),它的出現(xiàn)為人類對(duì)抗糖尿病提供了一種新的途徑。如今,還有一大批進(jìn)入臨床試驗(yàn)的GLP-1R激動(dòng)劑,未來將迎來一次大爆發(fā),讓我們一起期待誰將是下一個(gè)“重磅炸彈”。 參考資料: [1] 華創(chuàng)證券,跨國藥企2022年財(cái)報(bào)梳理 [2] 國金證券,從強(qiáng)效降糖藥到神奇減肥藥:GLP-1 風(fēng)云再起 [3] 國金證券,解碼超重改善熱門靶點(diǎn) GLP-1R