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近日，在首爾大學藥學院召開了第27屆有機合成學會，三場主題演講聚焦ADC藥物平臺，PROTAC降解劑進展和DEL技術助力新藥研發(fā)。下面和大家分享一下講座精華和筆者的一些感想。
關鍵詞：ADC
第一位發(fā)言的是來自韓國Aptis公司的金博士（Joo-Hwan Kim），演講主題為：新一代抗體-藥物共軛(ADC)技術抗體結合位點的選擇性結合。內容主要是基于已發(fā)表的論文：通過鄰近驅動的S到N酰基轉移反應對治療性抗體進行位點選擇性抗體-藥物偶聯。
圖1 ADC新技術論文
圖片來源：參考資料1
該項目，研究了一種將藥物附著到抗體上以產生抗體-藥物偶聯物的新方法。
研發(fā)人員使用一種特殊的肽和一種名為AbClick-1的化學物質，比以前更可控的方式將藥物附著在抗體上。
他們建立的AbClickPro是一種新型交聯劑技術，用于使用基于硫酯的無痕交聯方法進行位點特異性IgG偶聯。
該技術可用于生成具有95%收率的功能化抗體，并已用于創(chuàng)建兩種類型的接頭：可逆的T-VC-DM1和T-nc-DM1。使用該技術生成的ADC在HER2/ν陽性細胞系和異種移植小鼠模型中顯示出顯著的細胞毒性和腫瘤抑制作用。AbClickPro為ADC治療開發(fā)中穩(wěn)健的化學、制造和控制提供了極好的機會。
圖2 通過S到N的?；D移進行位點特異性抗體-藥物共軛的策略
圖片來源：參考資料2
筆者順便調查了一下Aptis公司的背景：
Abtis成立于2016年，旨在開發(fā)抗體位點特異性抗體藥物偶聯物(ADC)源技術，并開發(fā)ADC療法。Abtis的ADC平臺技術是一種創(chuàng)新的專有鏈接器平臺技術，在可擴展性和CMC方面具有巨大優(yōu)勢。
目前，Abtis正在自主構建多種抗癌ADC管線，同時也通過開放式創(chuàng)新與多家抗體研發(fā)生物公司和藥物研發(fā)制藥公司合作開展ADC聯合研究。
2021年1月，Abtis吸引了價值150億韓元（約8千萬人民幣）的B輪投資，并計劃借此進一步加速ADC的開發(fā)。
2021年12月，Aptis宣布與CDMO公司GenScript ProBio進行合作，用于臨床前CMC開發(fā)以及ADC產品抗體的臨床和商業(yè)生產，合作開發(fā)的ADC藥物針對的靶點是Claudin-1。
此蛋白是Claudin蛋白家族的重要成員，Claudin18.2主要在胃上皮細胞中表達，并在胃癌、胰腺癌、乳腺癌、結腸癌和肝癌等原發(fā)性惡性腫瘤中高度表達。
去年11月，Aptis宣布和全球最大的CDMO公司Lonza合作，將aptis開發(fā)的“AppClick”平臺技術，納入Lonza開發(fā)抗體結合候選藥物的定制化解決方案工具箱。
AbClick利用一種環(huán)肽與mAb的特定部位結合，由于連接劑與附近的賴氨酸建立了異肽鍵，提高了穩(wěn)定性和抗裂解性，導致小分子與抗體結后之后的ADC藥物更精確。
圖3 Aptis官網介紹AbClick平臺的優(yōu)點
圖片來源：官網截圖
關鍵詞：PROTAC
第二位嘉賓是來自韓國化學研究所的黃教授（Hwang Jong-yeon），他的發(fā)言主題是靶向蛋白降解（TPD）：為小分子藥物鋪平道路。
黃博士在韓國西江大學化學研究所攻讀五年碩博課程。畢業(yè)后在美國圣裘德兒童研究醫(yī)院學習化學生物學，并在韓國巴斯德研究所學習傳染病治療兩年。2013年調入韓國化學研究所生物制藥研究本部，現任下一代醫(yī)學研究中心蛋白水解誘導劑負責人。
他在回答觀眾關于PROTAC如何達到理想活性的提問中，強調了PROTAC研究時靶點不同，降解劑的活性會千差萬別。
在針對A靶點時合成4個化合物就找到了50nM左右的苗頭化合物，而另一個靶點合成了超過300個protac也沒有找到低于10微摩的降解劑。所以他建議還是按照不同的靶向蛋白小分子連接長度為6個、9個、12個碳鏈的linker，再嘗試CRBN或者VHL的E3水解酶結合子，合成20個左右的protac測一批活性。如果不行建議直接放棄，換一個靶點。
另外，PROTAC和分子膠水降解靶向的蛋白質時，在動物實驗中老鼠模型安全性沒問題，但在猴子模型會有毒副作用的情況也很常見，需要注意。
黃博士最后還強調，近期已有研究報道了PROTAC也產生了耐藥性所以，對新型E3水解酶結合化合物的需求很大。
筆者多次聆聽黃博士的PROTAC報告，每次都深入淺出，也指出目前PROTAC的種種挑戰(zhàn)，以及分子膠水的潛在機遇。
基于蛋白質分解靶向嵌合體（PROTAC）策略的蛋白質降解已經成為一種很有前途的藥物發(fā)現方法。PROTAC小分子降解劑通過降低疾病組織中的目標蛋白水平，可以實現比傳統(tǒng)小分子抑制劑更徹底的目標抑制，預計治療效果更好。
目前為止，已經報道了一些類別的PROTAC AR降解劑。
2008年，耶魯大學的PROTAC創(chuàng)始人Crews等人報道了一類AR降解劑的設計，使用配體來招募MDM2 E3連接酶。
2017年，Naito等人報道了特異性和非遺傳性IAP依賴性蛋白清除劑（SNIPER）化合物，該化合物使用配體招募細胞凋亡蛋白抑制劑1（cIAP1）E3連接酶降解AR。Salami等人報道ARCC-4是一種強效的AR降解劑，通過招募VHL-1/cullin 2 E3連接酶復合物而運作。
王教授實驗室報告了通過招募VHL-1/cullin 2 E3連接酶復合物發(fā)現的強效AR降解劑。
Takwale等人報告發(fā)現TD-802是一種有效的AR降解劑，具有良好的肝臟微粒體穩(wěn)定性和藥代動力學特性。來自Arvinas的科學家在專利和專利申請中披露了許多類PROTAC AR降解劑，并將ARV-110推進到臨床開發(fā)。
圖4 AR抑制劑和PROTAC AR降解劑
圖片來源：韓欣博士JMC綜述論文
關鍵詞：DEL
第三位演講嘉賓是來自浦項工大的林教授（Hyun‐Suk Lim）演講主題是：基因編碼庫技術（DEL）用于藥物開發(fā)的進展，局限性及解決方法。
林教授是韓國浦項科技大學（POSTECH）化學和先進材料科學部的教授。他已經發(fā)表了多篇關于DNA編碼的各種化合物組合庫的論文，如大環(huán)庚烷、雙環(huán)庚烷和吡咯并[2,3-d]嘧啶為核心構建的DEL化合物庫。這些DEL庫有助于通過篩選大量具有生物目標的分子來發(fā)現新型候選藥物。
DNA編碼的組合庫是小分子的集合，這些小分子附著在編碼其化學結構的單個DNA序列上。它們有助于通過篩選大量具有生物目標的分子來發(fā)現新型候選藥物。這些分子可以通過使用與DNA兼容的化學反應或使用天然或合成的構件（如氨基酸或蛋白酶）來合成。
林教授介紹說GSK公司內部約30%的項目使用DEL技術來尋找潛在候選藥物。這項技術可以在數千萬甚至上億個化合物中找到小于1微摩的先導化合物，目前中國的CDMO公司包括藥名康德和成都先導的DEL定制服務也很有名。但DEL由于使用DNA需要在水溶液中反應所以無法使用對水敏感的化學反應。
林教授團隊設計了一種基于納米粒子的體系可以解決傳統(tǒng)DE化合物庫的局限性。
筆者也調查了一些通過DNA編碼庫技術發(fā)現藥物的例子。
GSK-2256294，一種可溶性環(huán)氧化物水解酶的強效抑制劑，它是慢性阻塞性肺病的潛在治療藥物；
GSK-3326595，一種蛋白精氨酸甲基轉移酶5的選擇性抑制劑，是一種潛在的癌癥治療藥物；
PF-06650833，一種白細胞介素-1受體相關激酶4的抑制劑，是治療類風濕性關節(jié)炎和其他炎癥性疾病的潛在藥物；
PF-06747775，一種白細胞介素-4受體α的抑制劑，是一種治療哮喘和其他過敏性疾病的潛在藥物。
另外，查爾斯河國際實驗室和旗艦公司的先鋒藥品公司已經達成協議，使用Logica，一個利用DNA編碼庫的人工智能平臺，來發(fā)現各種目標的新型藥物。
小結
PROTAC是PROteolysis TArgeting Chimera的縮寫，它是一種可以通過招募E3泛素連接酶來誘導目標蛋白降解的分子。
ADC是Antibody-Drug Conjugate的縮寫，它是一種由抗體和細胞毒藥物連接而成的分子，可以將藥物選擇性地傳遞給表達目標抗原的細胞。
DEL是指DNA編碼庫，這是一種分子集合，包含連接在DNA標簽上的小分子，這些標簽編碼其化學結構，可以使用DNA測序對生物目標進行篩選。
這些技術的市場分析是復雜和動態(tài)的，因為它們仍處于早期開發(fā)階段，面臨著各種挑戰(zhàn)，如特異性、穩(wěn)定性、毒性和可擴展性。
這些技術的一些各自研發(fā)痛點是：
為PROTAC設計尋找合適的E3連接酶和連接物；為ADC設計優(yōu)化藥物與抗體的比例和結合部位；為DEL設計開發(fā)高效的合成和篩選方法。
解決這些問題的關鍵，筆者認為核心還是要扎根有機合成。
