以下文章來源于:氨基觀察,文/方濤之
輝瑞一則公告,將ADC的熱度推到了最高點(diǎn)。
3月13日,輝瑞宣布將以430億美元的價(jià)格收購(gòu)Seagen。這也是目前ADC領(lǐng)域,最為重磅的一筆交易。在這一消息的刺激下,Seagen股價(jià)大漲14.51%,也帶動(dòng)了國(guó)內(nèi)ADC藥企的集體躁動(dòng)。
就在所有人都在為這盛世歡呼時(shí),一家公司猝不及防地給ADC潑了一盆冷水。
同樣在3月13日,Mersana宣布,ADC藥物XMT-2056在一期臨床中出現(xiàn)了嚴(yán)重不良事件,導(dǎo)致患者死亡。Mersana股價(jià)一度大跌12%,葛蘭素史克也為之付出不小的代價(jià),1億美元的首付款打水漂。
輝瑞如愿捧得下金蛋的鵝,葛蘭素史克卻腳踩深坑,這是在ADC世界真實(shí)上演的一幕,如此割裂,如此魔幻。
這也揭示出ADC藥物的真實(shí)處境,一面是不斷狂飆的熱度,另一面是還未解決的安全問題。
ADC市場(chǎng),注定還將風(fēng)起云涌。這提醒我們,盡管第一三共已經(jīng)驗(yàn)證了ADC的潛力,但新藥的開發(fā)從來不是線性發(fā)展,面對(duì)這一次ADC的滔天熱浪,樂觀中也要留有幾分理性與清醒。
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9個(gè)月估值漲百億美元
第一三共的DS-8201引爆ADC賽道的熱度后,ADC便成為了眾多藥企心目中的耶路撒冷。不管是Biotech,還是跨國(guó)大藥企,都在朝著ADC的方向奔赴而來。
尤其是對(duì)于輝瑞、默沙東這些跨國(guó)大藥企來說,它們都面臨著管線青黃不接的問題。為了給自己的未來尋找更多的可能性,在ADC領(lǐng)域擁有更大的話語權(quán),成為了它們共同的目標(biāo)。
朝圣者的增多,也助推了ADC交易的價(jià)格。如今,想要買下一家ADC藥企所需要的花費(fèi),正在以肉眼可見的速度瘋漲。比如Seagen,短短9個(gè)月的時(shí)間,其賣身價(jià)由300億美元漲至430億美元。
Seagen身價(jià)暴漲的原因也不難理解。作為ADC領(lǐng)域的元老級(jí)玩家,Seagen可以說是一個(gè)理想ADC標(biāo)的。不管是ADC技術(shù)還是產(chǎn)品,Seagen都有著豐富的儲(chǔ)備。
專利方面,在與ADC相關(guān)的全球?qū)@暾?qǐng)數(shù)量排名中,Seagen僅次于羅氏,穩(wěn)居全球第二;產(chǎn)品方面,Seagen是目前擁有獲批上市ADC最多的玩家,擁有Adcetris、Padcev、Tivdak三款A(yù)DC藥物。同時(shí),Seagen管線中,還擁有2個(gè)II期階段ADC產(chǎn)品和6個(gè)I期階段ADC產(chǎn)品。
這也決定了,拿下Seagen的玩家能夠快速切入ADC領(lǐng)域。就像輝瑞CEO在電話會(huì)議上所說,這不是在買金蛋,而是在收購(gòu)下金蛋的鵝。
默沙東則是最早對(duì)Seagen出手的大藥企。2022年上半年,有媒體報(bào)道,默沙東計(jì)劃收購(gòu)Seagen,7月,收購(gòu)價(jià)格從之前傳聞的300億美元提高到了400億美元。不過,最終因?yàn)槭召?gòu)價(jià)格未談攏,這一收購(gòu)告吹。
火爆的ADC領(lǐng)域從來不缺買單者。2月26日,《華爾街日?qǐng)?bào)》稱,輝瑞正在與Seagen談判,擬以超300億美元價(jià)格收購(gòu)Seagen。
3月13日,輝瑞宣布,以每股229美元,總價(jià)430億美元的價(jià)格擬收購(gòu)Seagen。短短9個(gè)月時(shí)間,輝瑞收購(gòu)Seagen的價(jià)格,已經(jīng)比默沙東最初300億美元的報(bào)價(jià),高出了130億美元。
這一交易的總額,也刷新了吉利德210億美元收購(gòu)Immunomedics的記錄,成為ADC賽道金額最大的一筆交易。
事實(shí)上,即便放在整個(gè)生物制藥并購(gòu)歷史上,這筆交易數(shù)額也相當(dāng)巨大。這是繼2019年,百時(shí)美施貴寶740億美元收購(gòu)新基、艾伯維630億美元收購(gòu)艾爾建以來,生物制藥領(lǐng)域最大的并購(gòu)案例。
不斷飆升的價(jià)格,絡(luò)繹不絕的買家,無不彰顯著ADC賽道的巨大吸引力。
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盛世下的暗流涌動(dòng)
頗具戲劇性的是,就在輝瑞公布超級(jí)重磅交易的同一天,ADC領(lǐng)域還有另一件大事的發(fā)生,一名患者因?yàn)锳DC的不良反應(yīng)而死亡。
3月13日,Mersana宣布,ADC藥物XMT-2056的一期臨床試驗(yàn)中,一名患者因?yàn)閲?yán)重不良事件而死亡,目前針對(duì)XMT-2056的臨床試驗(yàn)已經(jīng)暫停。
XMT-2056是一種靶向與曲妥珠單抗和帕妥珠單抗相的HER2新表位ADC。2022年8月9日,葛蘭素史克以1億美元的首付款,最高13.6億美元的里程碑款,拿下了XMT-2056。
這也是ADC熱潮下的一個(gè)縮影。葛蘭素史克引進(jìn)時(shí),XMT-2056只有臨床前期數(shù)據(jù),盡管數(shù)據(jù)看上去還不錯(cuò)。
與目前大部分ADC不同的一點(diǎn)在于,XMT-2056是一款免疫刺激ADC,其將毒素替換成了STING激動(dòng)劑。通過利用ADC策略,可以實(shí)現(xiàn)全身給藥,使得STING激活先天免疫系統(tǒng),以殺傷腫瘤。
XMT-2056的DAR(藥物抗體比)為8,較高的DAR使得它在臨床前腫瘤模型中表現(xiàn)不錯(cuò),不管是在HER2高表達(dá)還是低表達(dá)模型中,都表現(xiàn)出了強(qiáng)大的抗腫瘤活性。
但不可忽視,對(duì)于ADC藥物來說,強(qiáng)大的抗腫瘤活性往往與高毒性相伴。在XMT-2056的臨床試驗(yàn)中, XMT-2056剛剛對(duì)第二位患者進(jìn)行最低劑量的測(cè)試,就出現(xiàn)了一例死亡事件。
這也意味著,XMT-2056的藥物治療窗口極窄,用藥劑量或血藥濃度一旦出現(xiàn)小的差異,就可能導(dǎo)致治療失敗或嚴(yán)重的不良反應(yīng)。就這一點(diǎn)來看,XMT-2056很難有未來。
這也給正處于盛世的ADC藥物發(fā)展?jié)娏艘慌枥渌瑥?qiáng)療效毋庸置疑,但副作用問題也始終與ADC相伴。在FDA批準(zhǔn)的12款藥物中,有10款都被打上了黑框警告,以提醒人們ADC的副作用問題。
ADC的副作用不但發(fā)生率高,并且副作用的形式不可一概而論,根據(jù)靶點(diǎn)、毒素的不同,副作用也不同,從血液毒性、肝毒性、眼毒性到間質(zhì)性肺炎,都有可能發(fā)生在ADC藥物的身上。
比如DS-8201。在對(duì)八項(xiàng)DS-8201試驗(yàn)的匯總分析中,間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率達(dá)到9.9%,其中有0.2%患者發(fā)生了5級(jí)事件,也就是死亡。
ADC的世界如此精彩,卻又如此割裂。在ADC領(lǐng)域最大收購(gòu)案誕生的同一天,一款A(yù)DC藥物卻曝出嚴(yán)重安全問題。
這也像是一種宿命般的提醒,告訴我們不要只看到ADC的熱鬧,熱鬧之外,安全問題不容忽視。如何在藥物的安全性和有效性之間,找到一種微妙的平衡,這需要藥企認(rèn)真思考。
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樂觀中保持謹(jǐn)慎
越是熱鬧的時(shí)候,越需要理性的聲音。
當(dāng)下的ADC賽道正處于最為熱鬧的時(shí)候。以第一三共為代表的第三代ADC藥物,正在不斷開拓、刷新著ADC的天花板。近期,DS-8201更是開始在泛癌種領(lǐng)域施展拳腳,顯現(xiàn)出下一個(gè)K藥的模樣。
在種種誘惑之下,很難有藥企會(huì)對(duì)ADC藥物不動(dòng)心。
熱鬧之下,也有亂象。一些藥企即便此前有沒有ADC研發(fā)基礎(chǔ)、技術(shù)儲(chǔ)備,也開始憑借著一兩項(xiàng)臨床前數(shù)據(jù),下場(chǎng)圍剿ADC賽道。
但是,要知道ADC藥物的研發(fā)不是簡(jiǎn)單的算術(shù)題,看似簡(jiǎn)單的連接子、毒素、抗體之間并不是1+1+1>3的關(guān)系,而是涉及到復(fù)雜而精巧的作用機(jī)制,牽一發(fā)而動(dòng)全身。
對(duì)于復(fù)雜的ADC藥物來說,臨床前數(shù)據(jù)的優(yōu)秀離真正的臨床成功還有著相當(dāng)遠(yuǎn)的距離。Mersana就是擺在眼前的例子。
如果為了追趕ADC的熱度,貿(mào)然下場(chǎng)研發(fā)ADC,那么結(jié)果很可能得不償失。如同Mersana一樣,不僅公司自身價(jià)值受到質(zhì)疑,試驗(yàn)中患者也會(huì)付出慘痛代價(jià)。
當(dāng)然,Mersana的意外只是ADC發(fā)展過程中的一個(gè)小插曲。無論如何,ADC賽道持續(xù)向上的發(fā)展勢(shì)頭不會(huì)改變,優(yōu)質(zhì)ADC藥物也絕對(duì)不會(huì)被埋沒。
技術(shù)的發(fā)展一直都是螺旋上升的,藥物從實(shí)驗(yàn)室走到臨床的過程同樣不能一蹴而就。對(duì)于藥企來說,ADC賽道越是火熱,越是需要多一些理性的判斷和足夠的耐心,一步一個(gè)腳印向前探索。