Dupixent擬攻城拔寨“慢阻肺”,藥王之路再進(jìn)一步

以下文章來源于:藥智頭條

日前,賽諾菲和再生元聯(lián)合宣布,度普利尤單抗(dupilumab,商品名:Dupixent)在治療不可控慢性阻塞性肺?。–OPD)患者的III期臨床試驗中達(dá)到主要終點和次要終點。


在這項名為BOREAS的隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究中,共入組939例年齡在40-80歲的中重度COPD患者,每兩周隨機接受度普利尤單抗治療或安慰劑治療,同時聯(lián)用常規(guī)治療方法。


BOREAS研究的主要終點為52周內(nèi)中重度COPD的急性發(fā)作率,關(guān)鍵次要終點包括12周和52周時肺功能的基線變化等。


試驗數(shù)據(jù)表明,在長達(dá)52周的治療中,與安慰劑組相比,度普利尤單抗能使中重度急性COPD患者惡化程度降低30%(p=0.0005);在肺功能改善方面,第12周時,度普利尤單抗組患者的肺功能較基線改善160mL,安慰劑組為77mL(p<0.0001)。在安全性方面,BOREAS研究數(shù)據(jù)與度普利尤單抗已批準(zhǔn)適應(yīng)癥的安全性數(shù)據(jù)基本一致。


目前為止,度普利尤單抗是第一個也是唯一一個證明在52周內(nèi)與安慰劑相比,能顯著減少中重度COPD急性加重的生物制劑。


全球第三大死亡原因

治療手段有限


慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)主要由于氣流受限,多呈進(jìn)行性發(fā)展,與氣道和肺對有毒顆粒或氣體的慢性炎癥反應(yīng)增強有關(guān)。COPD的主要癥狀有慢性咳嗽、氣短或呼吸困難、喘息和胸悶,晚期患者還合并體重下降、食欲減退等癥狀。據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)研究報告指出,目前全球約有3億多COPD患者,平均每10秒就有一人因COPD而死亡,是全球第三大死亡原因。


對于COPD,目前尚無治愈辦法,僅可通過藥物治療緩解癥狀。治療COPD的藥物可被分為長效M受體激動劑類(LAMA)、皮質(zhì)激素類(ICS)、短效β受體激動劑類(SABA)、長效β受體激動劑(LABA)等四大類型。其中GSK的Advair、阿斯利康的Symbicort Turbuhaler、勃林格殷格翰的Spiriva(噻托溴銨)是治療COPD領(lǐng)域的三大巨頭。


GSK研發(fā)的復(fù)方藥物Advair是首個由長效LABA Salmeterol(沙美特羅)和糖皮質(zhì)激素激動劑Fluticasone(氟替卡松)組合而成的復(fù)方吸入粉末制劑。Advair于1999年獲批上市,曾是全球最暢銷的抗COPD藥物。2013年達(dá)到銷售峰值80億美元。后來隨著專利到期,受到仿制藥的競爭,銷售額出現(xiàn)大幅下滑。2013年,GSK又推出了一款復(fù)方藥物Breo Ellipta,用于COPD患者氣流阻塞的長期維持治療以及18歲以上的哮喘患者。Breo Ellipta的成分包括氟替卡松和長效LABA維蘭特羅(Vilanterol)。


阿斯利康的Symbicort Turbuhaler是一種用于治療哮喘的吸入ICS布地奈德和吸入LABA福莫特羅的新型復(fù)方干粉吸入劑。2006和2009年,Symbicort Turbuhaler分別被FDA批準(zhǔn)用于哮喘和COPD的治療。


Symbicort Turbuhaler通過不同的作用機理在減輕COPD的加重方面有協(xié)同作用。其中,布地奈德對肺具有糖皮質(zhì)激素的抗炎作用;福莫特羅對有可逆性氣道阻塞的患者有舒張支氣管平滑肌的作用。臨床試驗證實,與Advair相比,Symbicort Turbuhaler可降低COPD疾病急性加重風(fēng)險,以及降低肺炎風(fēng)險(73%)和因肺炎導(dǎo)致的住院風(fēng)險(74%),顯著減少肺炎相關(guān)死亡風(fēng)險(76%)。自上市以來,Symbicort Turbuhaler為阿斯利康帶來了可觀的收入。2022年,Symbicort Turbuhaler銷售額達(dá)到25.38億美元。


勃林格殷格翰研發(fā)的Spiriva,有效藥物成分為噻托嗅按(tiotropium bromide)。2014年,Spiriva被FDA批準(zhǔn)用于治療COPD。2015年銷售額就達(dá)到了42.5億美元。雖然專利到期后受到仿制藥沖擊,但其銷售額仍舊達(dá)到每年15億美元以上。


度普利尤單抗欲解鎖COPD

“藥王”之路再進(jìn)一步


度普利尤單抗是一款靶向IL-4Rα的全人源單抗。IL-4Rα是炎癥發(fā)生的一個關(guān)鍵角色。在人體免疫系統(tǒng)中,原始T細(xì)胞經(jīng)刺激后,可分化為不同路徑的輔助型T細(xì)胞(Th),Th細(xì)胞會分泌不同的細(xì)胞因子群,從而引起不同的炎癥反應(yīng)。


Th2通過分泌細(xì)胞因子IL-4(白細(xì)胞介素-4)、IL-5、IL-13等發(fā)揮作用。其中IL-4可誘導(dǎo)外周血和組織中的免疫蛋白E(IgE)和嗜酸性粒細(xì)胞水平增高,使機體出現(xiàn)過敏反應(yīng);IL-13主要誘導(dǎo)B細(xì)胞和單核細(xì)胞,來調(diào)節(jié)炎癥和免疫反應(yīng)。IL-4和IL-13作為炎癥反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)因子,如果能阻斷它們的信號通路,就能抑制過強的免疫反應(yīng)。


研究發(fā)現(xiàn),IL-4和IL-13結(jié)合的受體中都有IL-4受體α亞基(IL-4Rα),那么只需要開發(fā)靶向IL-4 Rα的抗體,就可以阻斷IL-4、IL-13與受體的結(jié)合,便可阻斷炎癥發(fā)生的重要信號通路。


在這一理論基礎(chǔ)上,賽諾菲和再生元聯(lián)合開發(fā)了度普利尤單抗。2017 年 ,度普利尤單抗獲FDA批準(zhǔn)成為首個用于治療成人中重度特應(yīng)性皮炎的靶向生物藥,當(dāng)年即實現(xiàn)2.51億美元的銷售額。此后,度普利尤單抗又先后獲批了哮喘、慢性鼻竇炎伴鼻息肉病、嗜酸性食管炎、結(jié)節(jié)性癢疹等適應(yīng)癥,銷售額一路高升。


2022年,賽諾菲將度普利尤單抗銷售峰值的預(yù)期提高到130億歐元,此預(yù)測并未包括COPD適應(yīng)癥。一旦度普利尤單抗解鎖COPD適應(yīng)癥成功,其銷售峰值很有可能提高到200億美元以上,加入下一代“藥王”競爭行列。


度普利尤單抗的巨大成功,吸引了眾多藥企布局IL-4R靶點。國內(nèi)康乃德(CBP-201)、康諾亞(CM310)、康方生物(AK120)、正大天晴、智翔金泰、恒瑞等均有布局。除了康諾亞在2021年3月與石藥集團簽訂協(xié)議,共同進(jìn)行其IL-4Rα單抗CM310在COPD適應(yīng)癥的開發(fā)外,國內(nèi)其他藥企布局IL-4R賽道的適應(yīng)癥多集中于哮喘和特應(yīng)性皮炎領(lǐng)域。


由于COPD病程長,治療難度大,需要頻繁去醫(yī)院就診,目前已成為棘手的全球疾病負(fù)擔(dān),存在巨大的未滿足需求。據(jù)Precedence research報告顯示,2021年全球哮喘和COPD市場規(guī)模約353億美元,2022-2030年的復(fù)合年增長率為5.4%。面對這一巨大藍(lán)海市場,誰將率先成為首款生物制劑,掀起COPD的治療變革,我們拭目以待。


參考:

1. Press Release: Dupixent? demonstrates potential to become first biologic to treat COPD by showing significant reduction in exacerbations in pivotal trial. Retrieved March 23, 2023 from https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2023/2023-03-23-06-00-00-2632822;

2. 《產(chǎn)業(yè)解碼——從醫(yī)院終端解析我國COPD市場格局變化》,醫(yī)藥地理,  2021-08-12;

3. 《靶向IL-4Rα,潛在百億美元市場的重磅藥物》,豐碩創(chuàng)投,  2021-05-07;

4. 《康諾亞授權(quán)石藥CM310在中重度哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)等呼吸系統(tǒng)疾病的獨家開發(fā)及商業(yè)化許可》,康諾亞, 2021-03-11.