是行業(yè)凋零,還是自己不行?
財報季落下帷幕,企業(yè)生存、發(fā)展面臨前所未有的挑戰(zhàn),經(jīng)濟內(nèi)生動力不強,需求不足,時代的貝塔紅利消失,各家公司業(yè)績更依賴于自身經(jīng)營能力。
同一行業(yè)會出現(xiàn)強弱分化,同屬消費醫(yī)療,牙科、眼科冷熱殊途,同處醫(yī)美賽道,愛美客與華熙生物分道揚鑣。
以前只是經(jīng)營的季節(jié)性波動,現(xiàn)在部分企業(yè)卻陷入瓶頸期的泥沼,甚至面臨基本面拐點。
今天分析的3家創(chuàng)新藥企分別是不同歷史時期的先進性代表。既然我們見證過恒瑞醫(yī)藥的盛衰之變,對行業(yè)內(nèi)任何新舊交替都不會感到驚訝。
創(chuàng)新藥是冒險家的樂園,更是充滿活力的新興行業(yè),其高競爭性、高可塑性對經(jīng)營方、投資方都帶來持續(xù)的機會或考驗。
ADC分子設(shè)計:羅氏TDM-1(Kadcyla) vs DS-8201 資料來源:中國醫(yī)學(xué)雜志,申萬宏源研究
01
困在原地
行業(yè)人士對自己行業(yè)的分析不一定可信,既可能囿于路徑依賴,只看到與經(jīng)驗相符的部分,也可能迷于紅鯡魚謬誤,掌握的信息過多,卻被不相干的因素誤導(dǎo)。大音希聲,我們知道所有經(jīng)濟模型都經(jīng)過簡化,只關(guān)注核心變量,反而能夠認知最本質(zhì)的邏輯關(guān)系。
創(chuàng)新藥最重要的變量在于產(chǎn)品競爭力,能否帶來更好的臨床獲益。PD-1市場不能簡單說完蛋了,在價格趨穩(wěn)后,隨著PD-1/PD-L1作為腫瘤治療的基石藥物不斷拓展聯(lián)用場景,銷售情況有望告別整體下滑,部分具有性能及安全優(yōu)勢的產(chǎn)品,正在逆勢擴大市場份額。部分原研藥放棄集采后仍然活得滋潤,有原研藥崇拜或高價藥利益鏈條的慣性因素,根本原因在于品質(zhì)保證。
榮昌生物商業(yè)化值得持續(xù)跟蹤,反復(fù)驗證產(chǎn)品銷售與性能的關(guān)系。
2023Q1收入1.68億元,同比增長12%,銷售費用同比增長95%,卻拉動乏力。此前核心產(chǎn)品泰它西普維+迪西妥單抗合計收入已連續(xù)3個季度停滯在2億元附近,終于穩(wěn)不住了。
如果Q1存在不利外部因素,為何仍有創(chuàng)新藥企消化影響?艾力斯收入2.77億元,環(huán)比微增,同比增長149%,根本原因在于伏美替尼療效顯著,是目前唯一的一線治療晚期NSCLC患者PFS超過20個月的藥物。
Biotech管線單薄,商業(yè)化初期執(zhí)行的都是大單品策略,銷售額應(yīng)逐季環(huán)比放大。榮昌生物兩個單品全年之和超越10億元尚且存在困難,形勢不容樂觀。
首個國產(chǎn)ADC藥物、海外授權(quán)26億美元,不過都是引人迷惑的紅鯡魚。me-worse產(chǎn)品競爭力不足,維迪西妥單抗胃癌適應(yīng)癥臨床數(shù)據(jù)平庸(ORR 18.1%,PFS 3.8個月,OS7.6個月),在第一三共ADC神藥DS-8201擠壓下,拓展前線治療和新適應(yīng)癥的空間已不大。
技術(shù)陳舊。維迪西妥單抗是對第二代ADC藥物羅氏Kadcyla的改良,偶聯(lián)方式采用半胱氨酸隨機偶聯(lián),毒素為MMAE。使用隨機偶聯(lián)會產(chǎn)生具有不同DAR的ADC的異質(zhì)混合物,影響ADC藥物的均一性,導(dǎo)致療效下降,而新一代ADC藥物DS-8201采用定點偶聯(lián)技術(shù),提升ADC藥物均一性,降低系統(tǒng)毒性。微管抑制劑MMAE抗癌譜較窄,對結(jié)直腸和胃腸道腫瘤活性較低,而DS-8201使用的DNA拓撲異構(gòu)酶I抑制劑DXd更優(yōu)秀,作用于整個細胞周期,對實體瘤也有治療作用。DXd在血液中的半衰期顯著縮短,有助于減少毒副作用產(chǎn)生;具有較高的膜穿透性,釋放后可穿透至鄰近腫瘤細胞,通過旁觀者效應(yīng)發(fā)揮殺傷作用。
榮昌生物后續(xù)ADC藥物RC88、RC108作用機制與維迪西妥單抗類似,RC88、RC118仍然采用MMAE毒素。
02
十二年一覺
貝達藥業(yè)仿佛睡著了。
2011年,埃克替尼在人民大會堂隆重發(fā)布,被譽為中國民生領(lǐng)域的“兩彈一星”。離開貝達藥業(yè)的王印祥,多年后回憶這個高度評價,當(dāng)時“把我們也嚇了一跳”。
埃克替尼是第一代EGFR-TKI羅氏厄洛替尼的me too類藥物,但絲毫不影響其作為中國第一個自主研發(fā)的小分子靶向抗癌藥的榮光。在此之后,12年一個輪回,貝達藥業(yè)核心產(chǎn)品足以迭代兩次,技術(shù)路線或研發(fā)方向也足以重構(gòu)兩次,然而,什么都沒發(fā)生。
在創(chuàng)新藥行業(yè),尤其是重兵屯集的肺癌領(lǐng)域,發(fā)生如此長時間的停滯,即使旁觀者也要驚出一身冷汗。
貝達藥業(yè)第二個產(chǎn)品恩沙替尼是從Xcovery引進的,第三個產(chǎn)品貝伐珠單抗生物類似藥是從天廣實生物引進的,第四個產(chǎn)品貝福替尼是從益方生物引進的,第五個產(chǎn)品CM082(伏羅尼布)是從卡南吉醫(yī)藥引進的。后續(xù)重要管線巴替利單抗(PD-1抗體)/澤弗利單抗(CTLA-4抗體)是從Agenu引進的。
2017年,貝達藥業(yè)發(fā)生以王印祥為代表的7位高管離職潮,從此研發(fā)竟無一人是男兒。
最為焦灼的是貝福替尼作為接棒??颂婺岬暮诵乃幬铮t遲未能上市,眼睜睜看著阿斯利康奧希替尼(據(jù)藥融云數(shù)據(jù),2022年銷售額43.9億元)、翰森制藥阿美替尼(機構(gòu)預(yù)測銷售峰值44億元)和艾力斯伏美替尼(2022年銷售額7.9億元+2023Q1銷售額2.77億元)分食第三代EGFR-TKI最后的紅利期,同質(zhì)化大軍即將殺到,已申報上市的有圣和醫(yī)藥(奧瑞替尼)、貝達藥業(yè)(貝福替尼 )、倍而達(瑞澤替尼)、艾森醫(yī)藥(艾維替尼)和奧賽康(ASK120067)。
焦灼也體現(xiàn)在財力消耗,貝達藥業(yè)2023Q1研發(fā)投入2.46億元,占營收比重46.24%,貨幣資金從2020年巔峰時期的13.46億元,萎縮至5.85億元。
伏羅尼布今年有望上市,能否提振士氣?
治療腎癌患者,伏羅尼布聯(lián)合依維莫司對比依維莫司單藥,PFS為10個月vs6.4個月、ORR為24.8%vs8.3%,OS為30.4個月vs25.4個月,總結(jié)就是患者有PFS(無進展生存期)獲益,但OS(總生存期)數(shù)據(jù)未成熟,無顯著差異。OS更為關(guān)鍵,信迪利單抗出海以PFS為臨床終點,F(xiàn)DA則認為應(yīng)當(dāng)以O(shè)S為臨床終點。臨床上有多項重大臨床研究,例如JO25567研究和NEJ026研究,盡管治療策略都給患者帶來了顯著的PFS獲益,但最終公布的OS數(shù)值都相差無幾,且沒有統(tǒng)計學(xué)意義。伏羅尼布單藥組對比依維莫司單藥組,中位 PFS 沒有顯著差異,OS無顯著差異。
伏羅尼布有望成為首個國產(chǎn)腎癌新藥。腎癌國內(nèi)每年新發(fā)病例7.3萬,死亡4.3萬,空間一般,更大的潛力在于眼底病。
貝達藥業(yè)2022Q4扣非凈利潤-0.33億元,2023Q1扣非凈利潤0.18億。12年一輪回,幾近回到Biotech的原點,無路可退,希望重拾創(chuàng)業(yè)血性。
03
雙重考驗
信達生物正經(jīng)歷雙重考驗,既有榮昌生物的收入停滯,又有貝達藥業(yè)的重磅斷檔。
先看2022年產(chǎn)品逐季收入,Q4、Q3、Q2、Q1分別為10億元、11億元、10億元、10億元。2023Q1產(chǎn)品收入11億元,可見處于原地踏步狀態(tài)。在以上5個季度中,商業(yè)化產(chǎn)品從6個增至8個,信迪利單抗納入醫(yī)保適應(yīng)癥從4個增至6個,沒有受體現(xiàn)出產(chǎn)品矩陣擴容的效果,也沒有受益于疫后復(fù)蘇。
PD-1之后沒有接力的核心品種,ADC布局強度與綜合型藥企身份不匹配。信迪利單抗2022年銷售額2.93億美元,同比下滑29.7%,2023Q1暫未改觀。今年有望獲批的IBI-306(PCSK9)、IBI-326(BCMACAR-T),也不能打破商業(yè)化僵局。IBI-306獲列入國家重大新藥創(chuàng)制專項,預(yù)計成為首個獲批上市的國產(chǎn)重組全人源抗PCSK9單克隆抗體。PCSK9抑制劑未誕生國際重磅,安進/安斯泰來依洛尤單抗2021年銷售額11.17億美元,2022年銷售額12.96億美元,再生元/賽諾菲阿利西尤單抗2022年銷售額4.67 億美元。IBI-326預(yù)計成為國內(nèi)首個獲批的BCMACAR-T細胞療法產(chǎn)品,仍以市場啟蒙作用為主,在當(dāng)前支付環(huán)境下不可能放量。
直到經(jīng)營膠著,人們才發(fā)現(xiàn)信達生物是比再鼎醫(yī)藥更典型的lisence-in模式企業(yè)。
然而,局面未到不可收拾的地步,信達生物韌性仍存,3月銷售出現(xiàn)強勢恢復(fù),雷莫蘆單抗加大推廣力度,塞普替尼正式進入商業(yè)化?,F(xiàn)在支撐估值的主要是雙靶點減肥藥GLP-1/GCGR(Mazdutide),有望在2023Q2發(fā)布完整的安全性數(shù)據(jù)及更新的療效數(shù)據(jù),上市進度快于預(yù)期。
事在人為,終局未定。
創(chuàng)新藥行業(yè)新陳代謝如此活躍,以至于半年內(nèi)都可能發(fā)生強弱切換,任何企業(yè)都無法守成,需要否定自己的路徑依賴,在提高研發(fā)和產(chǎn)品競爭力上未敢稍有懈怠。
文章來源:阿基米德Biotech