一個世紀(jì)前，患上1型糖尿病無疑是被宣判了死刑。禮來，一家總部位于美國中西部的制藥企業(yè)，敏銳地把目光放在了胰島素制劑上，從而改變了全球數(shù)億糖尿病患者的人生。
一個世紀(jì)后的今天，禮來想在阿爾茨海默?。ㄒ韵潞喎QAD）領(lǐng)域再次改寫醫(yī)學(xué)歷史。
但藥企們有多少野心，就會有多少失望。在AD近20年的新藥研究上，制藥巨頭們砸下了上千億美元，幾乎全軍覆沒。
三年前，渤健Aduhelm獲批上市，充斥其中的是停止不休的爭議，由于療效一般、銷售慘淡，團隊解散、敗走市場成為最終結(jié)局；至于在國內(nèi)獲批上市的甘露特鈉(GV-971)，更是每隔一段時間會遭受到學(xué)術(shù)界的炮轟；在6個月之前，同樣是禮來宣告了一項進行了十年的AD新藥研發(fā)失敗。
一位患者家屬發(fā)出比科學(xué)家更為絕望的感嘆，“沒有特效藥，一個世紀(jì)了，仍然沒有實質(zhì)性進展。”
這就不難理解——當(dāng)2023年5月4日，禮來制藥發(fā)布最新三期臨床數(shù)據(jù)顯示，新藥Donanemab可顯著減緩早期阿爾茨海默病患者認知和功能的下降。阿爾茨海默病協(xié)會首席科學(xué)官在發(fā)布的聲明中表示，Donanemab是迄今為止阿爾茨海默病療法最有力的III期臨床數(shù)據(jù)時，整個市場和行業(yè)為何都為之一震。
盡管和以往所有阿爾茨海默病新藥一樣，Donanemab仍舊沒有用療效打消市場質(zhì)疑。一位行業(yè)人士對比了以Aβ為靶點的三款阿爾茨海默病新藥，他認為Donanemab的效果是其中最好的，但毒性也是其中最大的。
而這個以Aβ為靶點的藥沒有修復(fù)損傷的作用，“好比樹杈砸壞了房子，藥只能把部分樹杈給搬走，但房頂還是漏的，如果不修好，只會漏得越來越嚴(yán)重?！?/span>
此外，Donanemab的受試對象還是阿爾茨海默早期患者。
這也是當(dāng)前阿爾茨海默病藥物共同的困境——縱然科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了目前發(fā)病的幾大重要機制，這些重要機制介導(dǎo)或參與了這一疾病的發(fā)生。但至今，科學(xué)家都沒有搞清楚真正的病因是什么，而目前任何針對單一發(fā)病機制的藥物治療，都無法扭轉(zhuǎn)患者記憶的退化。
正因為如此，禮來在Donanemab效果上的用詞頗為謹(jǐn)慎——其描述的是與安慰劑相比，患者進入疾病下一階段的風(fēng)險下降39%。一位行業(yè)人士解釋，阿爾茨海默癥是一種分階段持續(xù)惡化的疾病。降低進入疾病下一階段的風(fēng)險降低，也只是讓患者晚幾個月“擦掉”記憶。
Donanemab之后的命運，除了療效會接受市場考驗之外，還會面臨商業(yè)化落地、醫(yī)保支付等更多現(xiàn)實的問題。禮來是否能借由它打開阿爾茨海默的百億美元市場，實際上很難預(yù)測。
但股價給出了樂觀的看法。在臨床數(shù)據(jù)發(fā)布當(dāng)天，禮來市值已經(jīng)突破4000億美元，遠超制藥巨頭輝瑞、羅氏，刷新全球藥企紀(jì)錄。而那些備受折磨的患者家屬們從這些冰冷的數(shù)據(jù)中解讀到另一重含義——在一個絕望的領(lǐng)域，藥企沒有放棄。
-01-失敗的前行者們
如果說阿爾茨海默的新藥研發(fā)是一張賭桌：那此時，桌上的籌碼已經(jīng)鋪滿溢出，只等著某一位或兩位幸運兒將其攬入囊中。不過，AD藥物研發(fā)的難度，無疑堪比攀登珠峰。
《科學(xué)美國人》曾刊文提到，AD藥物研發(fā)被公認為所有藥物研究中失敗率最高的：99.6%。1998年～2017年，全球有146個阿爾茨海默病藥物在臨床研發(fā)中心遭遇失敗。
陣亡者名單中，幾乎囊括了所有的知名跨國大藥企：2012年，輝瑞與強生宣布終止Bapineuzumab的Ⅲ期臨床試驗；羅氏的Gantenerumab兩度開啟III期臨床，兩度失??；2022年6月羅氏的單抗藥Grenezumab的第二次II期臨床再次宣告失敗。
禮來在AD研發(fā)之路上得到更多的，同樣是失敗的傷痕。
早在2002年，禮來就發(fā)現(xiàn)了Aβ抗體對小鼠的記憶改善作用，由此開始研發(fā)一種靶向β淀粉樣蛋白的單克隆抗體：Solanezumab。公司將Solanezumab臨床項目命名為EXPEDITION——“遠征”。
然而，就像魔戒中前往魔多的護戒小隊一樣，禮來的這趟征途注定充滿不同平常的雄心，以及與雄心相伴的艱險。
在接下來的臨床試驗中，受試患者的認知情況并未得到良好改善。當(dāng)時Solanezumab研發(fā)大約已經(jīng)花了90億美元，試驗卻一直進展不順。直到今年3月，一直不死心的禮來正式宣布將停止Solanezumab的開發(fā)，原因是該抗體未能減緩疾病進展，算是為長達十幾年的“遠征”畫上句點。
但這趟旅途并不是完全沒有意義——至少，它為禮來劃去了AD藥物研發(fā)的一個錯誤方向。Solanezumab只能與淀粉樣蛋白β的可溶性單體形式結(jié)合，并且不能去除已經(jīng)沉積在大腦中的斑塊。
因此，禮來之后對研發(fā)方向做出了矯正：目前公司將希望投射在Donanemab和Remternetug上。與Solanezumab不同，這兩種藥物專門針對沉積的淀粉樣蛋白，并已被證明可清除淀粉樣斑塊。
在禮來公布Donanemab三期數(shù)據(jù)之前，市場碩果僅存的幸存者，即最終得到FDA獲批的新藥，只有來自渤健和衛(wèi)材的Aducanumab和Lecanemab。如今，禮來攜Donanemab和Remternetug兩大重磅產(chǎn)品入局，勢必影響整個AD市場競爭格局。
-02-Donanema的優(yōu)勢
這次受到關(guān)注的Donanemab，選定的靶點是名為N3pG的淀粉樣蛋白亞型，通過靶向作用能夠特異性地與患者大腦中的淀粉樣斑塊結(jié)合，從而清除這一塊的雜質(zhì)。
試驗的主要和次要終點指標(biāo)都好得出乎人們意料。
iADRS顯示，Donanemab將患者臨床衰退速度減緩了35%；而更加常用、也更好比對的CDR-SB量表顯示，患者認知能力衰退速度減緩36%。47%的用藥者參與者在1年內(nèi)CDR-SB評分沒有衰退，顯著優(yōu)于安慰劑組。
從數(shù)據(jù)表現(xiàn)來說，禮來的Donanemab比此前上市的渤健/衛(wèi)材的Lecanemab更加亮眼：同樣是為期18個月的試驗，在CDR-SB標(biāo)準(zhǔn)下，Lecanemab治療組相對安慰劑組的認知能力衰退速度只減緩了27%。
在阿爾茨海默領(lǐng)域， CDR-SB是評價臨床效果的金標(biāo)準(zhǔn)，指標(biāo)包括記憶力、定向力、判斷與解決問題的能力等等，而評分差別在0.5分以上才算是具有臨床意義的差別。
在這個維度上，Donanemab和Lecanemab一個邁過了0.5分的基準(zhǔn)線，一個沒有：Donanemab的絕對差距接近0.7分，而Lecanemab只有0.45分——盡管這種差距也和兩個試驗中安慰劑組惡化程度的不同有關(guān)。
即使從數(shù)據(jù)來看，禮來的更加好看，但由此判斷Donanemab更有效還為時過早。
其中的問題在于：Donanemab招募受試者標(biāo)準(zhǔn)和Lecanemab不同：禮來招募的受試者中，三分之二的患者tau蛋白沉積只有中度（tau的積累被認為和AD病程有關(guān)），而Lecanemab試驗并沒有檢測受試者的tau積累，受試者納入標(biāo)準(zhǔn)主要看的是輕度認知障礙 （MCI）程度和CDR-SB評分。
簡單來說，雖然Donanemab和Lecanemab的臨床都針對輕度、早期的AD患者，但判斷受試者患病階段的工具不同，因此誰的臨床更成功還難以斷言。
但撇去這些不確定因素，業(yè)內(nèi)的專業(yè)人士們依然選擇為Donanemab的表現(xiàn)背書。在黑暗中摸索的AD的藥物研發(fā)，一向不吝于傳遞光明的情緒：阿爾茨海默病協(xié)會首席科學(xué)官Maria C. Carrillo博士在發(fā)布的聲明中表示，Donanemab是迄今為止阿爾茨海默病療法最有力的III期臨床數(shù)據(jù)。
有了這次臨床結(jié)果，禮來表示將盡快進行全球監(jiān)管提交，預(yù)計將在本季度向美國FDA遞交上市申請。而就在幾個月前，Donanemab因為數(shù)據(jù)不全剛遭到了FDA加速審批的拒絕——來不及舔舐舊傷，同樣也來不及慶祝階段性的果實，幾經(jīng)波折的Donanemab又要啟程趕路了。
-03-有效性與安全性的爭議
新藥研發(fā)界一直致力于解開AD關(guān)鍵病因的那把鑰匙。
1906年，法蘭克福精神病醫(yī)院的阿諾斯·阿爾茨海默博士檢查了一名記憶力減退、語言障礙和妄想行為的精神病患者大腦的時候。他發(fā)現(xiàn)了奇怪的淀粉樣斑塊和Tau纏結(jié)。這些斑塊和纏結(jié)現(xiàn)在被認為是阿爾茨海默癥的標(biāo)志性病理特征。
學(xué)術(shù)界此后提出了阿爾茨海默病發(fā)病機制的6種假說，包括Aβ假說，Tau蛋白假說，膽堿能假說，神經(jīng)炎癥假說，線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激假說。其中，“Aβ假說”被寄予了最多期待?？茖W(xué)家認為，Aβ過度表達聚集成淀粉樣斑塊。
各類以“Aβ”為靶點的藥物研究由此進入了各大藥企的管線。無論是渤健還是禮來主攻的都是“Aβ”靶點。但“Aβ”靶點在近兩年飽受爭議，這也導(dǎo)致了藥物有效性備受質(zhì)疑。
一位做相關(guān)新藥研發(fā)的人員提到，現(xiàn)在有一種聲音認為Aβ淀粉狀蛋白的這些斑塊，只是發(fā)病產(chǎn)生的一個結(jié)果，并不是導(dǎo)致阿爾茨海默病的病因。針對結(jié)果所生產(chǎn)研發(fā)的這些藥，效果就會不理想。
阿爾茨海默病并不像高血壓、糖尿病，在發(fā)病之前只是持續(xù)一小段時間。上述人士提及，在長期追蹤性研究中發(fā)現(xiàn)，有些患者可能從二十幾歲開始，血液里相關(guān)指標(biāo)已經(jīng)發(fā)生改變，到真正發(fā)病的時候已經(jīng)步入中晚期。
在此之前，研究人員認為，清除淀粉樣蛋白和Tau蛋白就能修復(fù)認知功能。但是當(dāng)?shù)矸蹣拥鞍缀蚑au蛋白在大腦中累積的時候，成千上萬的神經(jīng)元已經(jīng)死亡，大腦的體積、結(jié)構(gòu)也發(fā)生了變化。在中后期，再去去除淀粉樣蛋白和Tau蛋白對認知能力的影響很小。
美國一位科學(xué)家進一步解釋，目前禮來抗體的數(shù)據(jù)都來自早期患者，這意味著這個藥物機制在非早期患者中很可能沒有用——因為損傷已經(jīng)造成，再去修復(fù)已經(jīng)是無濟于事。
渤健的Aducanumab就是前車之鑒。2021年6月，F(xiàn)DA力排眾議，讓Aducanumab通過了快速審批通道。它同樣是一款根據(jù)“Aβ”假說研發(fā)的藥物。上述人士透露，Aducanumab在獲批上市之后，其效果在早期患者中似有若無。
而“Aβ”靶點引發(fā)的腦水腫、出血，是阿爾茨海默癥藥物最常見、也是最令業(yè)內(nèi)擔(dān)憂的不良反應(yīng)。渤健的公開數(shù)據(jù)顯示，大約40%的受試者在注射高劑量Aducanumab后腦腫脹或出血的情況，一些患者會出現(xiàn)意識模糊、定向障礙和跌倒的情況。
根據(jù)禮來公開的數(shù)據(jù)，目前Donanemab在臨床上毒性發(fā)生率是要高于渤健的兩款藥物。
由于缺乏有效性證據(jù)，且副作用風(fēng)險巨大，加上定價昂貴，渤健Aducanumab雖然獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，但美國各大保險公司紛紛拒絕支付該藥物的治療費用。
自上市以來，Aducanumab便銷售業(yè)績慘淡。據(jù)渤健財報數(shù)據(jù)顯示，該藥自2021年6月上市以來銷售額僅300萬美元，2022年第一季度銷售額280萬美元。而在渤健2021年12月的裁員中，在100多名被解雇員工中，有2/3來自Aducanumab商業(yè)化團隊。
如果悲觀來看，禮來的Donanemab或許會有類似的命運。
-04-較量
今天故事的主角禮來，是一個喜歡到處挑戰(zhàn)競爭對手，和別人頭對頭試驗的藥企“異類”。在每一次頭對頭試驗中，禮來又極為幸運地挑戰(zhàn)成功。
禮來高層將禮來在過去的四年里取得了良好的業(yè)績，歸功于成功推出了新藥，并在高效研發(fā)方面進行了投資。他形容“這為禮來開創(chuàng)了一個真正令人興奮的新時代?！?/span>
在禮來的規(guī)劃里，2014年到2023年之間，會推出20種新藥。糖尿病、阿爾茨海默癥、血液瘤、免疫這四大核心領(lǐng)域中，前兩者顯然是禮來的重磅——這也是很多很多行業(yè)人士強烈看好禮來的原因，畢竟未來預(yù)期非常穩(wěn)定。
在糖尿病、減重等領(lǐng)域，禮來已經(jīng)推出度拉糖肽、替爾泊肽不斷迭代的超級爆款產(chǎn)品，有力壓諾和諾德成為糖王之勢。去年5月13日，禮來的替西帕肽獲得美國FDA批準(zhǔn)上市。它在頭對頭臨床試驗中，擊敗了競爭對手司美格魯肽。而多位受訪者一致認為，一旦糖尿病適應(yīng)癥、減肥適應(yīng)癥雙雙獲批，替爾泊肽絕對會在各大醫(yī)院被賣瘋。
而在阿爾茲海默病上，禮來還有逐利之外的更大野心：根據(jù)此前路透社的采訪，一些禮來科學(xué)家表示，當(dāng)時公司之所以愿意在這一研究上投入重金，是因為企業(yè)的戰(zhàn)略方向決定了更傾向于追求對生命科學(xué)產(chǎn)生重大影響力的藥物，而不是專注于風(fēng)險較小的漸進式藥物。
尤其是在投資者眼里，公司一度在腫瘤學(xué)方面落于人后，因此亟需一款其他領(lǐng)域的前沿產(chǎn)品。在Solanezumab失敗之前，德意志銀行曾預(yù)測這款具有革命意義的產(chǎn)品可能產(chǎn)生超過30億美元的年銷售額。這對于當(dāng)時深陷大品種仿制藥競爭的禮來而言，將成為改變命運的一步。
目前，全球約有5000萬名阿爾茨海默病患者，預(yù)計到2050年還會增長3倍。這意味著，一旦藥物研發(fā)成功，背后將會是一個數(shù)百億甚至千億市場。
因此對于禮來，用于治療阿爾茨海默病的donanemab的價值或許遠高于治療糖尿病/肥胖的替爾泊肽。有行業(yè)分析師樂觀預(yù)測，donanemab和替爾泊肽被批準(zhǔn)上市之后，會分別達到近50億美元和100億美元的峰值銷售額。
渤健Aducanimab在市場上的落敗，給禮來很大的一個窗口期去推廣其AD新藥。如果在AD領(lǐng)域，禮來真的可以復(fù)刻開頭所述的胰島素神話，它絕對配得上4000億美元市值。
要守住世界藥企市值第一的地位，挑戰(zhàn)無處不在。今年1月，渤健/衛(wèi)材再次復(fù)制了之前Aducanumab的上市路徑，即通過加速審批的方式讓另一款A(yù)D新藥Lecanemab獲得了FDA批準(zhǔn)。和Aducanumab不同，Lecanemab的三期臨床試驗肉眼可見地成功了：Lecanemab治療18個月，治療組相對安慰劑組的臨床癡呆評分總和量表（CDR-SB）評分下降減緩了27%，其他次要終點指標(biāo)均有改善。
Lecanemab在今年三月已經(jīng)獲得了FDA優(yōu)先審評資格，這也就意味著FDA將在今年7月6日前對其作出完全批準(zhǔn)的決定；而Donanemab距離這一步估計還需要一到兩年的時間。
誰能夠在這片未來千億市場中先踏入并站穩(wěn)腳跟，在FDA完全上市申請這扇門真正被打開之前還不好說。
但渤健/衛(wèi)材和禮來這兩位競爭對手屢敗屢戰(zhàn)經(jīng)歷是極其相似的：對于渤健/衛(wèi)材而言，倒下一個Aducanumab，還有一個Lecanemab站起來；而對于禮來，倒下一個Solanezumab，還有一個Donanemab頂上去。
可以肯定的是，無論短期結(jié)果如何，這一場較勁式死磕還會持續(xù)下去。
李昀 譚卓曌 | 撰文
譚卓曌 | 編輯
來源：深藍觀
