煜森資本生態(tài) | 創(chuàng)模生物高通量仿臨床研究平臺，助力腫瘤與腫瘤免疫療法新藥研發(fā)

以PDX模型為代表的替身模型自從投入使用以來，已經(jīng)證明了在新藥研發(fā)中，可以有效加速研發(fā)進(jìn)程，提高研發(fā)成功率，節(jié)省綜合研發(fā)支出。但是單一的PDX體內(nèi)模型仍然無法完全滿足新藥研發(fā)早期階段，對于藥物通量和模型通量的共同需求，因此建立以多種體外體內(nèi)替身模型為基礎(chǔ)，在藥物研發(fā)的早期階段使用類器官/PDC等體外平臺進(jìn)行高通量的仿臨床藥效測試，以滿足新藥的臨床商業(yè)價(jià)值預(yù)判及后續(xù)開發(fā)策略制定的需求，其后根據(jù)前期篩選的結(jié)果，使用PDX模型并結(jié)合毒理與PK實(shí)驗(yàn)，進(jìn)行進(jìn)一步的體內(nèi)研究，是替身模型的最優(yōu)應(yīng)用思路。創(chuàng)模生物采用新一代替身模型建庫方式，所建立的患者原代組織/細(xì)胞模型庫可以同時(shí)滿足體外高通量篩選和體內(nèi)藥效研究需求。更進(jìn)一步，創(chuàng)模生物的PBMC-PDC體外共殺傷篩選平臺，及PBMC-PDX雙人源化模型，可有效滿足當(dāng)前在腫瘤免疫療法研究中對于替身模型的需求。

• 篩選受試藥物：快速預(yù)測藥物在臨床中的有效率從備選化合物中篩選具有更好開發(fā)潛力的受試藥物；

• 適應(yīng)癥確定：比較不同癌癥類型的模型隊(duì)列間的藥效差異，確定最佳適應(yīng)癥；

• 臨床研發(fā)策略分析：與對標(biāo)藥物，或臨床治療藥物進(jìn)行藥效對比，比較藥效差異及有效模型差異；

• 生物標(biāo)記物分析：將模型根據(jù)藥效區(qū)分為有效/耐藥群體，基于組學(xué)分析不同群體的基因特征差異，尋找能夠預(yù)測受試藥物藥效的生物標(biāo)記物；

• 機(jī)理研究：根據(jù)隊(duì)列藥效數(shù)據(jù)將模型區(qū)分為有效/耐藥模型，根據(jù)組間/治療前后的基因特征差異探究藥物作用機(jī)理；

• 模型篩選：根據(jù)模型對藥物的響應(yīng)情況，為后續(xù)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)篩選模型。

A: 在結(jié)直腸癌隊(duì)列中比較標(biāo)準(zhǔn)化療方案與拉帕替尼藥效，B，拉帕提尼藥效與HER2表達(dá)水平無關(guān)。C，選擇部分模型進(jìn)行基因分析。D，創(chuàng)模PDX模型數(shù)據(jù)庫內(nèi)建多種基因分析工具，可直接進(jìn)行線上分析。E，拉帕提尼敏感組/耐藥組基因表達(dá)差異。F基于差異表達(dá)基因進(jìn)行信號通路富集分析，其中，PI3K、Ras、MAPK和Pathway in cancer信號通路在敏感與耐藥模型之間有顯著差異。G，對上述信號通路相關(guān)基因進(jìn)行聚類分析，發(fā)現(xiàn)在耐藥模型中普遍出現(xiàn)旁路激活情況。

在體外實(shí)驗(yàn)確定適當(dāng)模型后，相關(guān)模型可以立即用于體內(nèi)研究階段，包括：藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)、非GLP毒理、PK/PD實(shí)驗(yàn)。共同回答藥物在生物體的最高耐受劑量、最低起效劑量、給藥方式、聯(lián)合用藥方式等問題，并形成完整的IND申報(bào)數(shù)據(jù)包的一部分。

此外，該模型平臺可與PBMC免疫系統(tǒng)人源化模型平臺有機(jī)結(jié)合，用于免疫療法相關(guān)研究。創(chuàng)模生物特有的PBMC-PDX雙人源化模型平臺可以在高度穩(wěn)定的PDX模型重建的同時(shí)，在小鼠體內(nèi)同時(shí)重建包括T細(xì)胞、NK細(xì)胞、DC細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等在內(nèi)的多種人免疫細(xì)胞，特別是T細(xì)胞與NK細(xì)胞的重建數(shù)量可以達(dá)到人體水平，結(jié)合創(chuàng)模生物的PBMC-PDC體外共殺傷平臺，可以實(shí)現(xiàn)對免疫療法的從體外到體內(nèi)的全流程的替身模型開發(fā)路徑，有效滿足腫瘤免疫療法新藥研發(fā)者對使用替身模型進(jìn)行藥效測試的需求。

利用上述體內(nèi)實(shí)驗(yàn)平臺，您可以在新藥研發(fā)中直接使用臨床一致性更高的PDC/PDX部分或全部取代人源腫瘤細(xì)胞株。在不影響原有新藥研發(fā)流程的基礎(chǔ)上，以相近的投入同時(shí)獲得藥物在臨床中的價(jià)值預(yù)測。相信這一平臺將為您的新藥研發(fā)助力，為提高新藥研發(fā)的成功率做出貢獻(xiàn)。

來源：創(chuàng)模生物

參考文獻(xiàn)：1] Lee, J. K., et. al. (2018) Nature Genetics, 50(10), 1399–1411.

關(guān)于創(chuàng)模生物：創(chuàng)模生物科技（北京）有限公司位于昌平區(qū)云谷園，并在上海設(shè)有分公司。公司聚焦腫瘤及腫瘤免疫療法的藥效學(xué)CRO研究，并同時(shí)可以為新藥研發(fā)企業(yè)提供PK、PK/PD、非GLP毒理等多種臨床前研究的CRO評價(jià)服務(wù)。公司除了常規(guī)的同源模型、CDX模型以外，擁有iHuPBMC-T、iHuPBMC-NK\二代PDX模型平臺、雙人源化模型平臺以及仿臨床隊(duì)列等獨(dú)特的模型平臺。創(chuàng)模生物致力于為腫瘤及腫瘤免疫療法的創(chuàng)新者提供最具臨床參考價(jià)值的臨床前研究支持，助力產(chǎn)業(yè)的高速發(fā)展。