HER2 ADC江湖,足夠熱鬧,也足夠殘酷。
熱鬧,暫且只是DS-8201一個人的。
從上市之日起,DS-8201就以“龍卷風摧毀停車場”之勢,拿下了乳腺癌、胃癌領域的多個適應癥。2023年一季度,DS-8201銷售額已達到5.1億美元,超越第二代HER2 ADC 藥物T-DM1指日可待。
殘酷,目前是其它HER2 ADC的專屬。在DS-8201乘風破浪的時候,其他的HER2 ADC日子過的苦哈哈。
T-DM1走上衰退之路,SYD985更是上市遇阻。
5月15日,Byondis公司表示,FDA未允許其HER2 ADC藥物SYD985上市,而是提出需要更多的信息來支持審批決定。
雖然,這并不意味著SYD985就此失敗,但顯然充滿了更多變數(shù)。
Byondis并未言明原因,不過DS-8201的問世與SYD985的悲慘命運,脫不了干系。
并且,可以確定的說,在HER2 ADC的熱潮下,SYD985是第一個遭遇監(jiān)管挑戰(zhàn)的HER2 ADC,卻不會是最后一個。
FDA一盆冷水澆下來,或許預示著,HER2 ADC入局者們的風暴加速降臨了。
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被拒之門外的挑戰(zhàn)者
在豪杰輩出的HER2 ADC領域,SYD985的名頭并不響亮,卻是當之無愧的元老。
早在2014年10月,SYD985就在clinicaltrials平臺上注冊了一期臨床試驗,與大部分國內玩家相比,SYD985在HER2的布局并不遲。
不止是速度,在藥物的結構設計上,SYD985也與DS-8201一樣,在連接子和毒素上做出了自己的巧思。
SYD985的研發(fā)基于自有ByonZine技術平臺,能夠讓藥物在血液循環(huán)中保持穩(wěn)定。從結構上來看,SYD985通過可降解的val-cit連接子將DNA烷化劑杜康霉素與彈頭曲妥珠單抗相連接。
在彈頭的選擇上,SYD985與大部分HER2 ADC一樣,使用了曲妥珠單抗。在毒素上,SYD985則采用了duocarmycin,它可以與DNA小溝結合破壞細胞和核酸結構,以導致腫瘤細胞死亡。
更重要的是,duocarmycin衍生物作為前藥,僅在腫瘤中被激活,到達體內循環(huán)時半衰期很短,理論上來說這可以減少了藥物的全身毒性。
在藥物抗體比(DAR)這一指標上,與目前大多數(shù)ADC藥物相比,SYD985的DAR較低,僅為2.8。Byondis公司表示較低的藥物抗體比,能夠減少ADC藥物的副作用。
當然,ADC攜帶的子彈變少了,藥物打擊效果自然也有所下降。不過,SYD895具有的旁殺效應,在一定程度上也改善了這一問題。總的來說,SYD985并沒有抄誰的作業(yè),屬于一款新型ADC。
但是,布局早、結構新和藥物能否獲批上市之間并不存在著決定關系。即便作為一款ADC新藥,SYD985仍然遭到了FDA的無情拒絕。
5月15日,Byondis宣布,收到FDA就SYD985的生物制品許可申請發(fā)出的完整回復函(CRL)。雖然Byondis只提到,F(xiàn)DA需要更多的信息來支持審批決定。
但通過對SYD985的臨床數(shù)據(jù)進行復盤,我們不難發(fā)現(xiàn)SYD985的上市遭遇暫停并非沒有預兆。
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打不過的DS-8201
如果一句話簡單概括SYD985的上市被拒,那應該是“既生瑜,何生亮”。
SYD985申請的適應癥是,HER2陽性不可切除局部晚期或轉移性乳腺癌。
在2017年SYD985布局這一適應癥時,這一適應癥還屬于未滿足的臨床需求。2018年,SYD985還獲得了FDA授予的快速通道資格。
但是到了2019年,DS-8201獲FDA批準上市的適應癥,與SYD985撞車了。
當時DS-8201獲得的是加速批準,針對這一適應癥的臨床試驗結果也還未完整出爐,或許是抱著“搏一搏,摩拜變摩托的心理”,SYD985的臨床試驗并未就此停止。
2021年9月,SYD985公布了名為TULIP的三期臨床試驗結果,這一試驗比較了SYD985與醫(yī)生選擇的方案(PC)治療方案,治療HER2陽性局部晚期或轉移性乳腺癌患者的效果。
結果顯示,SYD895達到了主要和次要臨床終點。具體而言,在無進展生存期這一主要終點上,SYD985組為7.0個月,PC組為4.9個月。在次要終點總生存期上,SYD985組為20.4個月,PC組為16.3個月,可以看到SYD985為患者帶來了4個月的生存期改善。
值得注意的是,總生存期這一指標的P值為0.153(0.05的P值通常被認為是可接受錯誤的邊界水平),這也意味著與對照組相比SYD985帶給患者的生存期改善并不顯著。
雖然臨床數(shù)據(jù)并不算驚艷,但2022年7月,Byondis還是向FDA遞交了SYD895的上市申請。尷尬的是,就在2022年12月,DS-8201公布了DESTINY-Breast 02臨床試驗的完整結果。
同樣是針對HER2陽性不可切除和轉移性乳腺癌患者,在主要終點無進展生存期上,DS-8201組為17.8個月,醫(yī)生選擇的療法組為6.9個月。在次要終點上,DS-8201組與醫(yī)生選擇的療法組的總生存期為 39.2 vs 26.5 個月。
沒有對比就沒有傷害。
雖然這兩項臨床試驗并非頭對頭臨床試驗,但也不難看出,與DS-8201能為患者帶來的超長生存期改善相比,SYD985的表現(xiàn)平平。
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未被臨床驗證的安全性
當然了,DS-8201也并非完美,因為間質性肺炎這一不良反應,DS-8201也遭到不少詬病。如果SYD985能夠有更好的安全性,或許也有機會突圍。此前,Byondis也曾表示SYD985的賣點是更好的安全性。
但我們發(fā)現(xiàn),就安全性而言SYD985的表現(xiàn)也并沒有更好。
具體來說,SYD985主要的安全問題在于眼毒性,有38.2%的患者出現(xiàn)了角膜炎、結膜炎。同時,SYD985與DS-8201一樣存在著間質性肺炎問題,有7.6%的患者出現(xiàn)了間質性肺炎,更是有兩位患者因此死亡。
更重要的是,SYD985的藥物治療窗較窄。藥物治療窗,是指藥物濃度太低不產生治療效應,濃度太高則產生難以耐受的毒性。在這兩個濃度之間限定一個合理治療區(qū)域,該濃度區(qū)域常稱為“治療窗”。
通常來說,治療窗越窄,也就意味著用藥劑量或血藥濃度一旦出現(xiàn)小的差異,就可能導致治療失敗或嚴重的不良反應。
像DS-8201的劑量最高能爬坡到8mg/kg,而與DS-8201相比,SYD985的治療窗還要窄得多。
在SYD985的一期臨床試驗中,在1·5 mg/kg 隊列有一名患者因為疾病進展死亡,而藥物劑量達到2·4 mg/kg時,就發(fā)生了劑量限制性毒性作用,一名患者因為肺炎死亡。最終,SYD985選擇了1.2mg/kg作為用藥劑量。
總體而言,藥物效果一般、安全性也一般,針對的也不是未滿足的臨床需求。在這種情況下,SYD985上市遇阻也就不難理解了。
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ADC亂戰(zhàn)中的護身符
過去的兩年時間里,ADC賽道一度是創(chuàng)新藥領域中熱度最高的地方。
越來越大的ADC交易額、越來越多的ADC交易案例,一度讓每個身處其中的人對ADC賽道“上頭”,不管是傳統(tǒng)藥企還是Biotech都紛紛加入到了ADC的研發(fā)隊列中。
但很顯然,并不算每個ADC都會有未來,那些臨床數(shù)據(jù)不夠硬的ADC藥物,最終很難在ADC的亂戰(zhàn)中活到最后。
FDA對于SYD985的拒絕,便是最好的佐證。雖然,大家對于DS-8201的問世,將會將阻礙其他ADC藥物的未來這件事已經有預期。但在ADC的熱潮下,很多人選擇將這種隱憂自動屏蔽。
但SYD985的經歷,再一次強調了這一點,在美國市場,HER2 ADC想要上市必須展示出超凡的實力。
并且可以預想,F(xiàn)DA對于ADC的嚴格把控一定不會只出現(xiàn)在HER2 靶點上,隨著各靶點的ADC熱度都在升高,未來在trop2、Claudine 18.2這些熱門靶點上,或許也會上演同樣的劇情:吃飽的只有領頭羊。
回到國內來說,眼下國內監(jiān)管還未要求藥企以DS-8201作為對標。然而,隨著DS-8201的橫空出世以及越來越多的選手參賽。國內監(jiān)管也必將會提高監(jiān)管的標準,大批量的me too ADC藥物,大概率在也難有未來。
最終,整個ADC賽道都會迎來一波“出清”的過程,而只有真正的強者,才能在這場亂戰(zhàn)中,獲得更大的生還可能。
來源:氨基觀察 ,文/方濤之