在全球制藥產(chǎn)業(yè)中，印度是極為核心的一個成員。
作為世界上最大的制藥國之一，印度約有1萬余家制藥單位，全力以赴的生產(chǎn)仿制藥、非處方藥、疫苗和原料。在原料藥等諸多領域，印度制造占據(jù)C位。
印度總理莫迪，甚至說印度是“世界藥房”。這并不夸張，印度在制造仿制藥方面的傳統(tǒng)專長，使其成為強大的低成本藥品制造商，并成為全球制造基地。
然而，印度“制造”，并不只是物美價廉，也包括層出不窮的質量與安全問題。
去年銷往岡比亞的印度毒糖漿，導致幾十名兒童死亡的事件仍然觸目驚心；今年被污染的人工眼藥水，又給FDA上了一劑眼藥。
今年2月2日，F(xiàn)DA就“印度制造”的人工眼藥水發(fā)出警告，表示Global Pharma Healthcare Pvt Ltd生產(chǎn)的EzriCare Artificial Tears，可能因為罕見的耐藥菌污染，疑似導致了嚴重的后果：
55起不良事件，其中包括3例死亡事件，以及數(shù)起因眼睛感染導致視力喪失的嚴重事件。
“印度制造”藥物質量存在缺陷，早就不是秘密了。但接連引發(fā)命案，令FDA忍無可忍。對此，美國業(yè)界向“印度制造”施壓令其整改的呼聲不斷。
那么，作為全球知名的仿制藥大國，印度是怎么混到這一步的？這，又能給國內醫(yī)藥行業(yè)帶來哪些警示？
/ 01 /
從兩大聽聞說起
關于印度“制造”，從兩啟聳人聽聞的事件說起。
第一件事，發(fā)生在一家歐洲制藥商身上。那家公司在印度運送過來的原料中，發(fā)現(xiàn)了一只死鳥。嗯，沒錯，是死鳥。
另一件事情更加離奇，一家印度制藥工廠的成品質量異常不穩(wěn)定：時而正常，時而異常。然而，經(jīng)過長時間的檢查，不管是誰都沒有發(fā)現(xiàn)工藝本身的問題。
問題究竟出在哪里？經(jīng)人蹲守之后，終于抓住元兇。
原來，這家印度制藥工廠位置偏遠，而且是半開放型的“棚戶”作業(yè)。在工廠周圍樹林中的猴群，經(jīng)過長時間觀察車間工人開關閥門的操作之后大悟大徹，趁工人中午吃飯的時間親自上陣操作，為印度制造添磚加瓦。這由此導致成品質量時好時差。
雖然兩個事件只是道聽途說，未必屬實，但FDA發(fā)現(xiàn)并記錄在案的各種資料，卻是“印度制造”問題多多的縮影。
FDA針對印度制造發(fā)出的Warning Letters (警告信) 如同漫天雪花。
在有疫情影響的2022年，印度制藥廠收到的在警告信數(shù)量（FDA絕大多數(shù)的警告信涉及化妝品和清潔消毒用品）排名，僅次于美國。Glenmark,Lupin和Aurobindo三家印度公司均收到了FDA的警告信。
而FDA現(xiàn)場檢查數(shù)量較為正常的2019年，印度公司收到的警告信為20封，而且其中不乏那種“屢教不改“的典型。當年，F(xiàn)DA對海外設施發(fā)出的警告信總數(shù)為43封，也就是說印度占比接近一半。
每一年，F(xiàn)DA檢察員對印度工廠進行檢查時，都能發(fā)現(xiàn)五光十色的違規(guī)行為，從制造設施的不潔條件，到偽造數(shù)據(jù)的無恥欺詐行為，都是厚黑學教科書級別的案例，可謂罄竹難書。
面對印度制造，F(xiàn)DA可謂如臨大敵。沒辦法美國每年從印度進口將近80億美元藥品。一旦放松，就有可能出現(xiàn)印度藥品在岡比亞和烏茲別克斯坦引發(fā)的悲劇。
/ 02 /
連自己人都坑
悲劇由止咳糖漿引起。
去年10月和12月，岡比亞和烏茲別克斯坦90多名兒童在服用了印度制造的污染止咳糖漿之后死亡。據(jù)調查，事件的根源，可能是糖漿中的原料甘油，受到了致命的二甘醇污染所導致的。
實際上，印度制造的問題藥物，不僅毒殺海外患者，同樣無差別地荼毒本國人民。在過去的三年時間，印度“毒藥”導致了12名兒童因服用摻假止咳糖漿死亡。
印度的神藥，不只是被污染的止咳糖漿，還包括造假的格列吡嗪。
有報道稱，2013年，印度欽奈的藥物檢測實驗室發(fā)現(xiàn)，印度Alfred Berg & Co生產(chǎn)的用于治療糖尿病的格列吡嗪的藥片實際上不含格列吡嗪，而是另一種糖尿病藥物格列本脲。
業(yè)內人士分析，這種“貍貓換太子”的行為可能是有意為之的，因為格列吡嗪的成本是格列本脲的四倍。
這種“巧妙“的偷梁換柱，正印證了杜月笙的那句“流氓不可怕，就怕流氓有文化”的讖語。
格列本脲和格列吡嗪的機制相同，都通過持續(xù)刺激胰島素分泌來改善葡萄糖代謝，且有研究發(fā)現(xiàn)，格列吡嗪和格列本脲這兩種藥物的血糖控制效果相當只是，格列本脲的低血糖反應發(fā)生率明顯更高（不良事件較多）。
貍貓換太子事件可謂影響深遠。被發(fā)現(xiàn)之時，超過50萬片造假藥片已售給一家政府公司，該公司負責向泰米爾納德邦的政府運營的醫(yī)院分發(fā)藥品。
然而，這只是印度控糖藥造假的冰山一角。孟買的糖尿病專家拉胡爾·巴希博士稱，近年來他有一次對某種藥物產(chǎn)生懷疑：
當時，他從品牌藥換成更便宜的仿制藥后，患者的血糖水平飆升（這應該不是格列本脲替換格列吡嗪的事件）。
印度人民可謂深受假藥荼毒。
印度政府官方記錄顯示，2007年至2020年期間，在印度28個邦和三個聯(lián)邦直轄區(qū)中，共有7500多種藥物未通過質量檢測，并被宣布為“質量不合格”或劣質藥物。
研究者估算，在過去十年中，受此類劣質藥物影響的患者總數(shù)可能達到數(shù)十萬，甚至數(shù)百萬。
如果印度也有“3.15”晚會，那么假藥劣質藥可能會成為主題。
/ 03 /
東方藥神的因與果
看到這里，你或許會感到疑惑：
印度“制造”并非都外銷，很多問題藥品流向本土市場，為什么還會出現(xiàn)這種情況？
你不一定非要從印度電影中去尋找答案。一切皆有因果：監(jiān)管不給力。
雖然FDA十分上心，揭露了許多關于印度制藥公司的系統(tǒng)性數(shù)據(jù)欺詐和cGMP違規(guī)問題，但印度監(jiān)管機構對這些問題卻置若罔聞。
在態(tài)度方面，印度監(jiān)管機構似乎普遍不愿追究印度制藥業(yè)成員的責任，而是一團和氣地“悶聲發(fā)大財”。
諾華印度公司前 VC 和醫(yī)學博士 Ranjit Shahani 就說：“盡管法規(guī)存在于紙面上，但實際執(zhí)行起來卻非常受阻。”
當然，這其中也有客觀因素。正如上文所說，印度藥企超過1萬個制造單位，由于人員和資金短缺，監(jiān)管即便態(tài)度端正依然有心無力。
但不管怎么說，監(jiān)管都是造成印度“制造”問題的根源。
例如，印度沒有健全的不良事件報告系統(tǒng)，導致政府難以全面的掌控市場信息，“召回法”一直難產(chǎn)。自1976年開始印度就一直在努力推動“召回法”落地，但無濟于事。
相比美國FDA，印度的監(jiān)管更是小巫見大巫。
美國法律中摻假藥物（Adulterated drug）覆蓋面極廣，包括在不符合cGMP規(guī)范的設施中生產(chǎn)的任何藥物（無論藥物質量），任何將此類摻假藥物引入州際貿易的人都可能在美國受到起訴。
而在印度，不符合印度法律cGMP標準的生產(chǎn)設施，最多只能吊銷其許可證。根據(jù)印度監(jiān)管法，刑事訴訟僅適用于藥品檢查員隨機抽樣未通過質量檢測的制藥公司。實際上，即使這樣，起訴也很少見。
當然，監(jiān)管機構制度的問題，某種程度加劇了印度制造的質量問題。與FDA這樣單一的監(jiān)管機構，印度堪稱“藩王割據(jù)”：
每個州和工會領土都有一個監(jiān)管機構，其職責是監(jiān)管其管轄范圍內的制造設施。各邦的監(jiān)管質量及其執(zhí)行情況差異很大，導致印度制造的質量差距較大。印度南部治理較好的邦，通常比印度北部的邦做得更好。
毫無疑問，印度藥品監(jiān)管模式存在的大大小小的諸多bug，是印度制造質量問題的根源。
/ 04 /
來自印度的警示
匪夷所思的是，印度內部對于這種一團祥和的氛圍非常滿意，沒有改革的壓力和動力。
即使在像岡比亞毒糖漿這樣血淋淋的事件發(fā)生之后，印度政府的第一反應，也是極力否認責任并轉移批評，以維護印度“世界藥房”的聲譽。
甚至，印度政府目前正在推動議會通過立法，以徹底廢除印度藥品監(jiān)管法中目前針對不合標準藥品制造商的刑罰條款，騷操作不斷。
印度制藥行業(yè)的種種亂象，印度本土人民實在是看不下去了。
2022年，“吹哨人“Dinesh S. Thakur和Prashant Reddy T聯(lián)合撰寫并出版了“The Truth Pill《真相藥丸》”一書。
該書強調了印度藥物監(jiān)管框架中的問題，以及政府對印度制藥公司不良生產(chǎn)實踐和藥物臨床試驗的監(jiān)督。作者主張?zhí)岣哂《人幬锉O(jiān)管和執(zhí)法系統(tǒng)的透明度和改革。
實際上，該書作者可謂是印度制造的超級對手。
早2007年，《真相藥丸》作者 Dinesh Thakur 在內聯(lián)合其他舉報人，向 FDA 通報Ranbaxy Laboratories存在嚴重的質量相關問題。
這由此引發(fā)了大地震。隨后，F(xiàn)DA開始對 Ranbaxy Laboratories 進行調查，并一度暫停印度藥物的上市申請。因為，F(xiàn)DA發(fā)現(xiàn)，來自印度申請上市的藥物中，存在偽造數(shù)據(jù)和測試結果的做法。
2013年5月，Ranbaxy 認罪并支付了 5 億美元的罰款，罪名是與制造和分銷摻假藥物，以及歪曲臨床仿制藥數(shù)據(jù)有關的重罪指控。
尷尬的是，在《真相藥丸》發(fā)布后，印度監(jiān)管機構坐不住了。該書作者最終收到了中央藥品標準控制組織（CDSCO）的法律通知，CDSCO指責他們試圖詆毀該機構和國家的形象。
但很顯然，讓印度制造陷入深淵的，不是海外的監(jiān)管機構和吹哨者，而是印度制造本身。
《真相藥丸》的作者對于印度監(jiān)管機構以及法律制度已經(jīng)不再報以過高的希望。在他們看來，使得印度制造走上正軌的唯一力量，在于FDA。
以銅為鑒，可以正衣冠，以人為鑒，可以知得失，以史為鑒，可以知興替。印度制造的困局，對于需要“見賢思齊，見不賢而內自省”的中國制藥產(chǎn)業(yè)來說，同樣有很強的借鑒價值。
參考資料：
?U.S. FDA says India-made eye drop linked to some infections, blindness and one death. Reuters. 03. 02. 2023.
?Dinesh S Thakur; Prashant Reddy Thikkavarapu (17 October 2022). "India must act on drug adulteration – lives around the world are at stake". The Guardian.
?FDA Takes New Regulatory Action Against Ranbaxy's Paonta Sahib plant in India. Agency halts review of drug applications from plant due to evidence of falsified data; invokes Application Integrity Policy. Press Announcement. Food and Drug Administration. 25 February 2009.
?India drug firm pays record US fine. BBC News. 2013-05-14.
?Lambert, Jonathan (12 May 2019). "'Bottle Of Lies' Exposes The Dark Side Of The Generic-Drug Boom". NPR.org.
?Katherine Eban (10 December 2022). "'The Truth Pill': A man's lonely fight against the poorly regulated Indian pharmaceutical industry". Scroll.in.
?J&K: No Chargesheet Even 3 Years After 12 Children Died After Consuming Cough Syrup". The Wire. 28 November 2022.
?Arunima Mazumdar (12 November 2022). "Review: The Truth Pill; The Myth of Drugs Regulation in India byDinesh S Thakur and Prashant Reddy T". Hindustan Times.
?G.S. Mudur (18 October 2022). "Suit threat against activist, lawyer for questioning CDSCO's role in Gambia deaths". The Telegraph.
?Thakur. D. S. et al. The U.S. needs to pressure India to improve drug safety. STAT. 6. 05. 2023.
?Biswas, S. Cough syrup deaths: Why drugs made in India are sparking safety concerns. BBC News. 17. 10. 2022.
?Mukherjee, R. Syrup shock: India has had own share of drug tragedies. The Times of India. 07. 10. 2022.
來源：氨基觀察 ，本文作者為「氨基觀察」特約研究員楊翼
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