“三足鼎立”變“四國爭霸”,BTK抑制劑誰主沉浮?

今年以來,BTK抑制劑研發(fā)進(jìn)展頻頻:


包括禮來的第三代BTK抑制劑Pirtobrutinib獲FDA加速批準(zhǔn)上市;恒瑞醫(yī)藥BTK抑制劑Edralbrutinib片用于治療視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病適應(yīng)癥,獲得美國FDA授予的孤兒藥資格認(rèn)定……


你方唱罷我登場,BTK抑制劑研發(fā)火熱的同時(shí),新的市場格局也悄然發(fā)生變化。


累計(jì)銷售近$500億,

BTK抑制劑大放異彩


BTK是一種非受體酪氨酸激酶,BTK抑制劑通過作用于BCR信號(hào)通路,與BTK特異性結(jié)合而抑制BTK自身磷酸化,阻止BTK的激活,從而阻斷信號(hào)傳導(dǎo)并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,達(dá)到對(duì)B細(xì)胞腫瘤發(fā)展的控制作用。


在BTK抑制劑出現(xiàn)之前,淋巴瘤領(lǐng)域治療手段有限,一般包括化療、針對(duì)CD20的抗體治療及較少用到的放療。2013年,全球首款BTK抑制劑伊布替尼橫空出世,為B細(xì)胞惡性腫瘤的治療帶來了革命性進(jìn)展,開啟了B細(xì)胞惡性腫瘤無化療時(shí)代。


與傳統(tǒng)療法相比,BTK抑制劑由于作用更為精確、毒副作用更少,因不耐受導(dǎo)致的停藥率也大大降低。


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圖1 BTK抑制劑作用機(jī)理
圖片來源:Leukemia

得益于更好的療效,伊布替尼一經(jīng)問世便迅速成為全球暢銷藥。截止目前,該藥已在80多個(gè)國家或地區(qū)獲批,7項(xiàng)適應(yīng)癥獲FDA批準(zhǔn)。

上市9年,伊布替尼累計(jì)銷售額近500億美元,連續(xù)數(shù)年進(jìn)入全球暢銷藥TOP10。

隨著新藥研發(fā)水平的提高和技術(shù)力量的支持,新一代的BTK抑制劑相繼獲批上市,并在靶向性、化合物的優(yōu)化、以及減少藥物間相互作用等方面得到改善,BTK抑制劑全球銷售額呈快速增長趨勢。

據(jù)弗若斯特沙利文分析報(bào)告,隨著腫瘤患者人數(shù)增加以及該藥的適應(yīng)癥不斷擴(kuò)大,2025年全球BTK抑制劑的市場規(guī)模有望達(dá)到200億美元,2030年有望達(dá)到261億美元。

其中,中國市場自2017年伊布替尼獲批上市后,預(yù)計(jì)2025年市場規(guī)模將達(dá)到131億元,并將于2030年擴(kuò)大至225億元。

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圖2 中國BTK抑制劑市場規(guī)模
圖片來源:Frost&Sullivan

與此同時(shí),BTK抑制劑治療潛力和廣闊前景也吸引了各大制藥企業(yè)或研發(fā)機(jī)構(gòu)爭相入局BTK抑制劑研發(fā)。

“三足鼎立”變“四國爭霸”,
誰主沉???

在禮來的Pirtobrutinib獲批之前,全球范圍內(nèi)共有5款BTK抑制劑獲批,包括艾伯維和強(qiáng)生的伊布替尼、阿斯利康的阿卡替尼、百濟(jì)神州的澤布替尼、吉利德和小野制藥的替拉魯替尼、以及諾誠健華的奧布替尼。

其中,伊布替尼、澤布替尼和奧布替尼分別于2017年8月、2020年6月及2020年12月在國內(nèi)獲批上市,并且均已納入醫(yī)保。2023年3月,阿斯利康的阿卡替尼獲NMPA批準(zhǔn),原本國內(nèi)“三足鼎立”的局面變成了“四國爭霸”。

◆伊布替尼——王者爭霸

伊布替尼作為全球首款BTK抑制劑,憑借優(yōu)異的療效和先發(fā)優(yōu)勢,在全球市場占據(jù)絕對(duì)優(yōu)勢。

隨著新一代BTK抑制劑陸續(xù)獲批上市,伊布替尼近兩年的產(chǎn)品收入增速明顯放緩,并在2022年首次出現(xiàn)下滑,營收83.52億美元,同比下降14.6%。

在中國市場,隨著競爭對(duì)手的增加,伊布替尼的市場份額也從80%以上,下降至2021年的52.4%。

◆澤布替尼——增勢迅猛

澤布替尼是首個(gè)由國內(nèi)研發(fā)、在歐美多國獲批上市的第二代BTK抑制劑,是國內(nèi)創(chuàng)新藥出海的先驅(qū)之一。

在兩項(xiàng)與伊布替尼對(duì)比的大規(guī)模頭對(duì)頭研究數(shù)據(jù)顯示,澤布替尼不僅在關(guān)鍵的ORR和PFS指標(biāo)上相對(duì)競品伊布替尼顯示了雙重優(yōu)效性,并且在關(guān)鍵的安全性指標(biāo)上也大幅優(yōu)于伊布替尼。

2022年,澤布替尼實(shí)現(xiàn)全球收入38.29億元,同比增長172.33%。其中,在美國市場的銷售額為26.44億元,同比增長254%;中國市場,銷售額10.15億元,同比增長55.67%。并且在2023年一季度延續(xù)增長趨勢,全球收入14.47億元,同比增長118%。

◆奧布替尼——吹響號(hào)角

奧布替尼同樣也是第二代BTK抑制劑,與伊布替尼和澤布替尼不同,奧布替尼使用先進(jìn)的固體分散體技術(shù),是目前國內(nèi)上市BTK抑制劑中唯一的片劑,能使藥物在體內(nèi)更好吸收分布。

雖未進(jìn)行頭對(duì)頭研究,但其采用單環(huán)母核設(shè)計(jì),這種設(shè)計(jì)可以提升藥物的選擇性,降低脫靶副作用。在療效方面,根據(jù)公開發(fā)表的試驗(yàn)數(shù)據(jù),奧布替尼在MCL和CLL/SLL患者中展現(xiàn)出更高的ORR和CR,且更為安全,不良事件發(fā)生率低于伊布替尼、阿卡替尼和澤布替尼。

2022年,納入醫(yī)保后的奧布替尼快速放量,全年銷售額5.66億元,同比增長164%。2023年一季度,奧布替尼銷售額約1.51億元,同比上漲43.02%,繼續(xù)保持強(qiáng)勁增長態(tài)勢。

◆阿卡替尼——后來居上

阿卡替尼早在2017年就獲FDA批準(zhǔn)上市用于治療MCL,是全球第二款獲批的BTK抑制劑,也是首個(gè)獲批的第二代BTK抑制劑。

2022年,阿卡替尼就已在全球80多個(gè)國家和地區(qū)獲批,銷售額從12億美元大幅增長到20億美元,穩(wěn)居全球BTK抑制劑第二。但直到2023年3月,阿卡替尼才在全球第二大醫(yī)藥消費(fèi)市場中國獲批。

阿卡替尼能在中國市場上,從伊布替尼、澤布替尼以及奧布替尼上切下多大一塊市場份額,還有待時(shí)間檢驗(yàn)。

除此以外,國內(nèi)在研產(chǎn)品方面,至少有20款產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)入臨床研究階段,其中賽林泰、恒瑞醫(yī)藥、和正醫(yī)藥進(jìn)度居前。

在仿制藥方面,伊布替尼的核心專利將在2026年12月28日到期,但國內(nèi)已有至少10家企業(yè)布局伊布替尼仿制藥。

屆時(shí),原研藥、國產(chǎn)創(chuàng)新藥、國產(chǎn)仿制藥將同臺(tái)競技,在國內(nèi)集采政策的推動(dòng)下,BTK市場格局將產(chǎn)生巨大變化。

第三代問世,
能否突破耐藥性難題?

相比于第一代BTK抑制劑,第二代產(chǎn)品在脫靶不良反應(yīng)方面總體來說具有較大改進(jìn)。然而隨著藥物的廣泛應(yīng)用,耐藥也隨之出現(xiàn)。

其中,BTK的481位半胱氨酸發(fā)生突變,使得BTK抑制劑不能共價(jià)結(jié)合并抑制BTK是目前最主要的耐藥機(jī)制。

但前兩代BTK抑制劑均采用共價(jià)機(jī)制,當(dāng)患者的腫瘤產(chǎn)生耐藥性突變之后,它們就無法與BTK共價(jià)結(jié)合,即使切換到另一種BTK抑制劑也是無效的。

今年1月,禮來的第三代BTK抑制劑Pirtobrutinib率先獲批上市。Pirtobrutinib是非共價(jià)可逆BTK抑制劑,它與BTK結(jié)合不依賴與C481位點(diǎn),而是通過與BTK蛋白產(chǎn)生氫鍵結(jié)合,因此不受突變影響,從而降低耐藥性的發(fā)生。

臨床試驗(yàn)顯示,Pirtobrutinib治療既往接受過共價(jià)BTK抑制劑患者的總體緩解率達(dá)到50%,其中13%的患者達(dá)到完全緩解。

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圖3 非共價(jià)BTK抑制劑不與C481結(jié)合
圖片來源:DeDrug

目前,Pirtobrutinib在中國的III期臨床也已開啟。此前信達(dá)生物與禮來達(dá)成產(chǎn)品授權(quán),獲得未來Pirtobrutinib在中國大陸商業(yè)化權(quán)利的優(yōu)先談判權(quán)。

除了禮來,還有至少4款非共價(jià)BTK抑制劑進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段,其中羅氏的Fenebrutinib和默沙東的MK-1026(ARQ 531)進(jìn)展最快,分別處于臨床III期和II期。

結(jié)語

第一代BTK抑制劑的出現(xiàn),成就了500億“藥王”伊布替尼;第二代BTK抑制劑的上市,撐起了國內(nèi)兩家“A+H”上市公司……隨著更多第三代BTK抑制劑以及BTK PROTAC的到來,又能給市場帶來什么樣的驚喜,值得持續(xù)關(guān)注。


參考資料:

1.諾誠健華、百濟(jì)神州招股書、公告

2.《Focus|BTK抑制劑,方興未艾》,肽研社,2023-01

3.《綜述分享|BTK抑制劑-共價(jià)與非共價(jià)的岔路口》,DeDrug,2022-03-30

4.《諾誠健華、百濟(jì)獲新適應(yīng)證,國內(nèi)BTK抑制劑市場“三國殺”變“打麻將”》,界面新聞,2023-05-09


來源于藥智網(wǎng) ,作者陳正青

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