截至6月16日下午收盤，歌禮制藥股價已經(jīng)跌至1.92港元/股，相較于披露2022年業(yè)績之時還少了將近1港元，總市值更是跌到了20.87億港元，僅為剛上市時的四分之一。
終止派羅欣的推廣是合作方羅氏的策略調(diào)整，停止前景不佳的研發(fā)管線，減少營收不利的上市產(chǎn)品推廣投入，這些都在情理之中。但回頭看，曾經(jīng)的歌禮，被業(yè)界稱為“中國本土丙肝第一家”，33個月開發(fā)出首款國產(chǎn)丙肝藥，上市半年就大賣7000萬元……如今的歌禮完全在意料之外。
事實上，歌禮問題就在于并沒有將一手好牌物盡其用，歸根結(jié)底，這是一個一步錯，步步錯的問題。從首款丙肝藥達諾瑞韋（戈諾衛(wèi)）國談失利開始，歌禮的發(fā)展節(jié)奏就已經(jīng)被打亂，當丙肝藥再無想象空間，下一款產(chǎn)品卻遲遲沒有問世，已經(jīng)積累的市場準入和生產(chǎn)能力無處釋放。面對如此境遇，歌禮該怎樣把故事繼續(xù)講下去？
歌禮創(chuàng)始人、董事會主席、首席執(zhí)行官吳勁梓在五年前就知道，歌禮需要盡快回答戈諾衛(wèi)的盈利規(guī)模到底有多大的問題。但他似乎低估了醫(yī)保談判對于一款丙肝藥的意義，這也是他行差踏錯的第一步。
時間回到2019年11月28日，醫(yī)保談判結(jié)果公布，歌禮“戈諾衛(wèi)方案” 戈諾衛(wèi)聯(lián)合派羅欣方案和艾伯維的“3D方案”維建樂（奧比帕利片）聯(lián)合易奇瑞（達塞布韋鈉片）治療方案慘遭出局，默沙東的擇必達（艾爾巴韋格拉瑞韋），吉利德的丙通沙（索磷布韋維帕他韋）、夏帆寧（來迪派韋索磷布韋）以超過85%的降幅進入國家醫(yī)保乙類目錄，協(xié)議有效期為兩年?；仡櫘敃r的談判情況，四家企業(yè)的四個治療方案同臺競技醫(yī)保丙肝基因1b型藥物報銷，并且明確“競爭性談判”方式，即：僅允許兩個全療程費用最低的藥品進入目錄，且承諾兩年內(nèi)不再納入新的同類藥品。
值得注意的是，基因1b型是我國丙肝最常見的亞型之一，涉及患者規(guī)模最大，臨床治愈率也最高。這也就意味著未來將是存量市場的競爭，落選的兩個方案將失去市場準入最大的優(yōu)勢，之后的兩年連進院都將是難題。
有當時參與談判的企業(yè)回憶，1家本土企業(yè)+3家外資企業(yè)“在現(xiàn)場直接測算報價，一片藥品的報價需要細化到小數(shù)點后兩位，在毫厘間，分勝負?！睂τ谕赓Y企業(yè)來講，有本土企業(yè)競爭的戰(zhàn)場，似乎只剩一個入選名額。
歌禮最后落選完全意料之外，作為唯一入圍談判的國產(chǎn)丙肝藥，戈諾衛(wèi)擁有絕對的價格優(yōu)勢。其上市初定價為238.07元/片，就已經(jīng)是進口產(chǎn)品初始定價的三分之一。然而最終的結(jié)果是，兩個進口方案進入醫(yī)保目錄，歌禮在11月28日當天股價暴跌25%。
其實回看歌禮從創(chuàng)立到戈諾衛(wèi)醫(yī)保談判失利，吳勁梓做出的大部分選擇都是可圈可點，敗就敗在國談的臨門一腳。
在丙肝領域，吉利德在2013年開發(fā)出了“吉一代”索非布韋，將治愈率提高到了90%。也是在同一年，吳勁梓在杭州創(chuàng)立歌禮制藥，確定丙肝藥作為第一個突破口。當時吉利德還沒有登陸中國市場，丙肝藥領域一片空白，這個龐大丙肝患者規(guī)模的紅利在等待著第一位“淘金者”。
吳勁梓及其團隊在2012年就已經(jīng)確定公司的研發(fā)模式。他曾在接受E藥經(jīng)理人融媒體采訪時表示，“我們的標準是看開發(fā)速度，在確定的疾病領域，哪種方式可以更快地讓患者得到所需的藥物，我們就采取哪種方式?！?/span>
因此，在2012年歌禮開始與羅氏就丙肝新藥ASC08合作展開洽談。一是因為采用License-in的模式更快，二則是因為中國4000萬丙肝患者中，超過2300萬屬于基因1b型，ASC08在基因1b型療效更好，是更適合中國人的丙肝藥。2014年，歌禮又與美國生物制藥公司Presidio合作引入臨床Ⅱ期丙肝藥物ASC16。
吳勁梓希望將ASC08與ASC16打造成國產(chǎn)全口服免干擾素丙肝治療方案，并借此與跨國藥企在中國市場一決高下。為此，歌禮在2013年就開始了產(chǎn)業(yè)化基地選址工作，2014年落戶紹興濱海新城；2018年建成150人丙肝藥商業(yè)化團隊，覆蓋超過850家醫(yī)院，銷售團隊成員多來自羅氏、BMS、GSK、諾華等MNC的中國公司。
ASC08就是之后的戈諾衛(wèi)，ASC16是后來的新力萊（拉維達韋），兩款藥物聯(lián)合組成了首個國產(chǎn)DAA全口服無干擾素治療方案。
不過歌禮還是慢了，戈諾衛(wèi)獲批的2018年，“吉三代”丙通沙也在國內(nèi)獲批，覆蓋基因1～6型慢性丙肝患者，口服一日一片，12周就可清除丙肝病。2019年醫(yī)保談判時，丙通沙也作為泛基因型治療方案進入醫(yī)保目錄。
而2018年就提交上市申請的新力萊聯(lián)合戈諾衛(wèi)的全口服無干擾素治療方案一直到2020年7月才獲批用于基因1b型慢性乙肝患者，比吉利德晚了整整兩年，就連醫(yī)保窗口期都沒機會留住。
國談失利的“后遺癥”也很快顯現(xiàn)在歌禮的業(yè)績上，2020年上半年，總收入約3183萬元，同比下滑57.8%。
對于2019年國談的失利，歌禮曾在官方公告中解釋為“受方案中長效干擾素的價格限制，談判沒有成功。”戈諾衛(wèi)聯(lián)用方案的長效干擾素來自羅氏的派羅欣（聚乙二醇干擾素α-2a注射液），因此歌禮要在整體價格上考慮羅氏的利益。
但回到歌禮的業(yè)績，其中產(chǎn)品銷售額僅有106.2萬元，同比下滑98.1%，推廣服務收入3077.2萬元，推廣收入全部來自于羅氏的派羅欣。2020年下半年即使新力萊獲批，也并沒有使歌禮的丙肝藥收入回暖。2020年全年，歌禮的丙肝藥收入斷崖式下滑，從1.24億元下滑至2960萬元，一直到2022年，歌禮的丙肝藥收入僅有879.8萬元，派羅欣的推廣一直貢獻歌禮絕大部分收入。
歌禮在丙肝藥商業(yè)化上折戟，真的就一敗涂地了嗎？
其實不然，歌禮的臨床設計和商業(yè)化能力不容小覷。戈諾衛(wèi)針對NS3/4A靶點的三聯(lián)療法臨床方案對比吉利德索非布韋三聯(lián)療法的臨床數(shù)據(jù)，在療效和安全性不輸吉利德，尤其針對基因1b型丙肝患者，治愈率更是高達100%。戈諾衛(wèi)從臨床試驗獲批到2018年6月新藥上市獲批僅耗時33個月。歌禮當時還為戈諾衛(wèi)建立了150人的銷售團隊，能覆蓋千家醫(yī)院，上市當年即產(chǎn)生超過7000萬元銷售收入。更何況，歌禮已經(jīng)建成了1.7萬平米生產(chǎn)基地，產(chǎn)能可達上億片。目前，歌禮還擁有中國唯一通過生物等效性研究獲批上市的利托那韋口服片。
也就是說，即使丙肝藥商業(yè)化不利，歌禮已有的資源也可以成為優(yōu)勢。但歌禮似乎總是比市場節(jié)奏慢一步。
2022年年初，歌禮宣布已將利托那韋產(chǎn)能擴至5.3億片，甚至布局了和輝瑞、默沙東口服新冠藥同靶點的研發(fā)管線，妄圖搭上新冠口服藥的“末班車”。但隨著臨床遲遲無進展，2022年以來，歌禮先后與輝瑞、先聲藥業(yè)簽訂利托那韋供應協(xié)議。利托那韋的供應協(xié)議在2022年僅給歌禮帶來了482.6萬元的收入。
屋漏偏逢連夜雨。如今新冠疫情基本在全球宣告“結(jié)束”，歌禮的利托那韋供應收入成為未知數(shù)，此前擴增的產(chǎn)能如何消化也成了難題。
在商業(yè)化團隊上，歌禮的2022年年報顯示已不足30人。
歸根結(jié)底，歌禮需要回答的問題是，除了丙肝藥還有什么？借助丙肝藥早早建立了商業(yè)化團隊和生產(chǎn)基地，后續(xù)卻沒有產(chǎn)品能接續(xù)這些資源，而到了后續(xù)產(chǎn)品需要這些資源的時候，資源卻早已蒙灰。
如果按照歌禮成立初期的立項思路，即使丙肝藥商業(yè)化失利，后續(xù)乙肝、HIV、肝癌等產(chǎn)品也能實現(xiàn)接續(xù)，至少已有的資源，可以得到充分利用。
時間回到2015年，歌禮已經(jīng)與楊森、Presidio、Alnylam公司合作，建立了一條從先導藥物到臨床開發(fā)的產(chǎn)品線，包括4個臨床管線，涵蓋丙肝、艾滋病、肝癌多個適應證領域。其中就包括如今終止研發(fā)的HIV蛋白酶抑制劑ASC09和小核酸藥物ASC06，當時ASC09與戈諾衛(wèi)和新力萊同處在臨床Ⅱ期，ASC06為臨床Ⅰ期。
到了2018年戈諾衛(wèi)上市，新力萊沒有按照預期時間獲批，歌禮的隱患就已經(jīng)埋下。歌禮登陸港交所后所披露的中期業(yè)績中，ASC09僅僅完成了Ⅱa試驗，預計到2020年才將在國內(nèi)啟動Ⅱb臨床。ASC06已經(jīng)完成Ⅰ期臨床，也是預計到2020年啟動Ⅱ期臨床。
但到了2020年年報披露時，歌禮在研管線中仍然沒有一款產(chǎn)品超過Ⅱ期臨床。其中，ASC09仍沒有進入Ⅱb臨床，歌禮的研發(fā)重點也轉(zhuǎn)向了與康寧杰瑞合作的PD-L1 ASC22（恩沃利單抗）治療慢性乙肝以及與Sagimet Biosciences合作的ASC40用于治療非酒精性肝炎（NASH）和膠質(zhì)母細胞瘤。
迄今，歌禮除了丙肝藥，進展最快的管線仍然在Ⅱ期。歸根結(jié)底，還是因為太慢了，最終造成了ASC06的RNA干擾遞送技術成為早期技術已經(jīng)過時，與HIV融合抑制劑等替代品比較，ASC09也失去了競爭優(yōu)勢。
歌禮制藥研發(fā)管線 圖片來源：歌禮制藥官網(wǎng)
不過梳理來看，NASH、乙肝功能性治愈以及抗腫瘤等在研管線仍然看起來“很能打”，乙肝和NASH都是未被滿足臨床需求，規(guī)模龐大的適應證，并在國內(nèi)外都沒有正式批準的治療方案。《中國衛(wèi)生健康統(tǒng)計年鑒》顯示，目前中國乙肝病攜帶人數(shù)高達8600萬人，其中2800萬是需要接受治療的慢性乙肝患者；而中國的NASH患者在2016年就有約3280萬人，預計2030年將達到4800萬人。
ASC22（KN035）是康寧杰瑞開發(fā)的全球首個可實現(xiàn)皮下注射給藥的PD-L1抗體藥物，歌禮在亞太肝臟研究協(xié)會2023年年會口頭報告顯示皮下注射其可以實現(xiàn)慢性乙肝功能性治愈。
ASC40是一款潛在同類首創(chuàng)口服、選擇性小分子FASH抑制劑，痤瘡適應證的Ⅱ期臨床試驗達到主要及關鍵次要終點，預計2023年下半年開展Ⅲ期研究。ASC40還被開發(fā)用于腦膠質(zhì)瘤和NASH，治療NASH的Ⅱa期臨床試驗中61%的患者顯示出具有臨床意義和統(tǒng)計學上顯著的肝臟脂肪降低。
歌禮還有兩款自主研發(fā)的新藥THR-β激動劑ASC41和FXR激動劑ASC42。其中ASC41治療NASH已經(jīng)進入臨床Ⅱ期，是國內(nèi)進展最快的THR-β激動劑，美國公司Madrigal開發(fā)的THR-β激動劑resmetirom的Ⅲ期臨床達到了雙重主要終點，這給歌禮ASC41的后續(xù)進展帶來極大的想象空間。
無論是乙肝功能性治愈還是NASH都是在布局全球無有效治療方案的適應證，這對于歌禮來說是一場沒有退路的“豪賭”，賭贏了，歌禮觸底反彈，重回高峰；賭輸了，歌禮的故事或許將迎來悲壯結(jié)局。
不過，同樣的故事歌禮在2018年就已經(jīng)講過，最終產(chǎn)品接續(xù)的速度沒有跟上資源建立的速度，公司市值已不足五年前的三分之一。未來，關于乙肝、NASH以及抗腫瘤的故事將會如何講下去，歌禮能否觸底反彈，仍然需要時間來回答。
來源：E藥經(jīng)理人 ，作者CM10 公司E眼
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