國內(nèi)臨床前腫瘤藥理研究CRO初步梳理

Nature review有篇綜述曾經(jīng)統(tǒng)計過，2013-2015年間，218個候選藥物宣布臨床研究失敗，其中174個藥物公布了失敗原因，因有效性原因?qū)е碌氖≌急?2%。因此，藥效學(xué)研究無論在臨床前還是臨床階段，都在藥物開發(fā)過程中發(fā)揮著重要作用。藥物適應(yīng)癥比較廣，藥效學(xué)的范圍也比較寬泛，本文特指腫瘤藥效學(xué)。

腫瘤藥效模型，大家經(jīng)常掛在嘴邊的就是syngeneic model、CDX model、PDX model，細分的話又涉及靶點人源化、免疫重建、是否原位等等有特點的模型。一些大的藥企，比如齊魯、百濟、恒瑞等，因自研產(chǎn)品很多，外包成本較高，通常有自建動物房。大部分biotech，一是資金有限，二是產(chǎn)品數(shù)量也不多，通常不考慮自建，而選擇外包給CRO的模式。

目前國內(nèi)名氣比較高、體量比較大，為大家所熟知的體內(nèi)腫瘤藥理研究CRO包括中美冠科、藥明康德、康龍化成等等，相信還有很多優(yōu)秀、有各自技術(shù)特色的CRO公司分布在國內(nèi)各個角落，或許都有些固定客戶群，但并不為廣大研發(fā)人員所熟知。

從藥企角度，通?？梢赃x擇頭部幾家CRO合作，他們團隊更強，經(jīng)驗更為豐富，但有些常規(guī)syngeneic model可以選擇成本更低的中等體量或者小規(guī)模CRO。還有些特殊的腫瘤模型或者有特色的腫瘤模型，比如說腦原位模型、腫瘤腹水模型、免疫系統(tǒng)重建PDX模型，PDOX模型等等，可能個別CRO公司技術(shù)更專，更為出色。另外，小規(guī)模CRO通?？赡懿恍枰抨?，時間相對靈活。因此企業(yè)也需要有更多的選擇。

因此，對國內(nèi)可以開展腫瘤藥理研究的CRO進行了簡單梳理，結(jié)合個人經(jīng)驗以及最近公眾號報名統(tǒng)計情況，擬了一份初步的清單如下。

另外有幾點需要說明一下：

1）  清單里面所列公司肯定不全，個人也沒那么多精力扒出來國內(nèi)所有潛在腫瘤藥理CRO，基本以前期報名為主，部分群里成員也提供了些名字。遺漏的可以文末留言，如果比較多，后續(xù)再更新一版清單。

2）  能做和能做好是兩碼事，腫瘤藥理模型絕對不是只要有這個瘤株，接種上，長到一定體積，給給藥，量量瘤，那么簡單。需要有一套完善的質(zhì)量體系支撐，確保結(jié)果的真實性、客觀性以及可重復(fù)性。關(guān)于這點，大家在選擇CRO的時候還是要多調(diào)研、多了解、多咨詢，擦亮眼睛。本文只是提供了清單，對于質(zhì)量和技術(shù)水平不做點評。

下文內(nèi)容是企業(yè)提供的公司介紹，方便大家更全面了解各個公司的特點。篇幅有限，未提供介紹的企業(yè)，這一期暫不做編排了。

中美冠科

冠科生物是JSR生命科學(xué)集團旗下子公司。作為一家全球化的合同研究組織（CRO），冠科為客戶提供臨床前和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)平臺服務(wù)，以推進腫瘤學(xué)、腫瘤免疫學(xué)和免疫介導(dǎo)炎癥疾病的研究。其中腫瘤動物模型CDX、PDX全球領(lǐng)先， 并致力于打造全球最大的商業(yè)化PDX模型庫。是全球臨床前CRO中獲得獨家授權(quán)，提供基于HUB技術(shù)的腫瘤類器官服務(wù)的公司。冠科助力客戶選擇更有效的候選藥物，確保病人獲得及時有效的醫(yī)治。公司成立于2006年，現(xiàn)今在美國、歐洲和亞太區(qū)已擁有14個研究中心。

軍科正源

軍科正源為是光集團旗下子公司。作為一家全球化的CRO，軍科正源為客戶藥物開發(fā)提供從早期發(fā)現(xiàn)、早期成藥性研究、臨床前IND申報評價與研究至臨床檢測分析提供一站式全產(chǎn)業(yè)鏈藥物開發(fā)技術(shù)服務(wù)，以為客戶創(chuàng)造價值的理念在生物醫(yī)藥行業(yè)提供研究型技術(shù)服務(wù)。軍科正源非臨床藥理平臺包含體外藥理藥效平臺、腫瘤藥效平臺、行為藥理平臺、代謝病藥理平臺、疫苗免疫原性及保護性藥理研究平臺、藥物代謝研究與評價平臺、同位素藥理藥效平臺。擁有包含21類癌種的150余株人源或鼠源腫瘤細胞系、7大類癌癥的PDX模型，能為客戶提供細胞毒類、免疫類及靶向抗腫瘤類候先分子提供藥效、藥代及NON-GLP毒理學(xué)研究。能同時開展400余只實驗猴藥效、藥代和NON-GLP毒理實驗。軍科正源檢測分析平臺為包含抗腫瘤藥物在內(nèi)臨床藥代動力學(xué)、抗藥性抗體及中和抗體、藥物生物標志物研究、檢測與分析提供高水平技術(shù)服務(wù)。先后為醫(yī)藥企業(yè)服務(wù)包含全球首個上市PD-1/CTLA-4靶點雙抗藥物、全球首個治療SLE的雙靶點藥物RC18、全球首個Rankl單抗生物類似藥、國內(nèi)首個抗體偶聯(lián)藥物維迪西妥單抗RC48、國內(nèi)首個上市PD1抗體藥物特瑞普利單抗大內(nèi)抗腫瘤類藥500余項，在不同階段成功為50款上市藥提供高水平的技術(shù)服務(wù)。公司成立于2008年，目前在北京、上海、天津、廣西有分子公司。

昭衍新藥

昭衍腫瘤藥理藥效學(xué)平臺立足于全面的模型能力、豐富的申報經(jīng)驗和指導(dǎo)原則解讀能力以及依托昭衍新藥二十年以上GLP運營下的質(zhì)量體系。

目前平臺有100多株經(jīng)過充分驗證的人源和鼠源腫瘤細胞模型以及嚴格的質(zhì)量控制流程，每個面向客戶服務(wù)的腫瘤模型均經(jīng)過嚴格的遺傳背景檢測、支原體污染排查和多批次成瘤曲線驗證。模型涵蓋皮下移植瘤模型、原位移植瘤模型、血液瘤模型、特殊模型（如腦膠質(zhì)瘤原位接種配合顱內(nèi)長期置管模型）、多種免疫重建模型（PBMC和HSC重建）、人源化小鼠模型。

平臺配套能力包含活體成像、多色免疫細胞分型（最大5激光18色）檢測、Elispot、大小分子生物分析和GLP水平的病理組織學(xué)檢測，可在藥效學(xué)評價之外提供MOA發(fā)現(xiàn)、生物標志物分析等服務(wù)，并可無縫銜接至后續(xù)毒理學(xué)評價，減少申辦方項目推進的風(fēng)險。平臺的項目經(jīng)驗包含細胞毒藥物、分子靶向藥物、單克隆抗體、雙特異性抗體、溶瘤病毒、細胞治療、腫瘤治療性疫苗等幾乎所有類型的抗腫瘤藥物，參與并見證了中國抗腫瘤藥物的發(fā)展歷程和每一次的技術(shù)革新。

亦康醫(yī)藥

亦康醫(yī)藥成立于2015年，是一家專業(yè)從事生物醫(yī)藥研發(fā)外包服務(wù)和疾病精準治療的國家高新技術(shù)企業(yè)。亦康醫(yī)藥以體內(nèi)藥理學(xué)、細胞生物學(xué)、免疫學(xué)分析、分子生物學(xué)、病理學(xué)分析、基因編輯、生物信息學(xué)七大技術(shù)平臺為支撐的臨床前新藥開發(fā)服務(wù)平臺已廣泛服務(wù)于新藥研發(fā)企業(yè)；亦康醫(yī)藥建立了包含腫瘤、自免、炎癥和代謝等近1000種疾病模型數(shù)據(jù)庫，其中免疫系統(tǒng)人源化模型、腫瘤微環(huán)境的多重免疫熒光分析以及針對免疫系統(tǒng)人源化模型進行的免疫分子表達譜分析，使腫瘤免疫模型分類更為精準，便于腫瘤免疫新藥根據(jù)自身的機理選擇合適的模型，為腫瘤免疫藥物的精準治療奠定了一定的基礎(chǔ)，這一技術(shù)平臺為國際領(lǐng)先。

創(chuàng)模生物

創(chuàng)模生物成立于2020年9月28日。公司主要提供臨床前藥理藥效CRO服務(wù)，業(yè)務(wù)范圍涵蓋腫瘤及腫瘤免疫相關(guān)的體內(nèi)、體外藥效實驗、非GLP毒理、PK/PD、原位模型、藥物分布、流式檢測及IND申報實驗。

創(chuàng)模生物在高質(zhì)量的常規(guī)CDX，同源模型藥理藥效平臺的基礎(chǔ)上，在PDX及PBMC免疫系統(tǒng)人源化模型上實現(xiàn)迭代?；诳煞€(wěn)定重建T細胞及NK細胞的免疫重建平臺，創(chuàng)模生物在大多數(shù)免疫療法藥效評價方面均擁有豐富經(jīng)驗和良好的實驗質(zhì)量，在各種基于T和/或NK細胞的免疫療法及細胞療法藥效實驗上積累了豐富經(jīng)驗。此外，針對腫瘤疫苗的在體抗原篩選，創(chuàng)模生物擁有基于MHC人源化小鼠的體內(nèi)人抗原遞呈免疫激活分析等新銳平臺。

大橡科技

大橡科技是國內(nèi)最早專注于類器官芯片研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化的國家高新技術(shù)企業(yè)，產(chǎn)品與服務(wù)覆蓋類器官全產(chǎn)業(yè)鏈，基于自主研發(fā)的器官芯片目前已成功構(gòu)建出數(shù)十種不同腫瘤、肝、肺、腎、腸、腦等各類人體生理及病理模型,并應(yīng)用于國內(nèi)外藥企的管線開發(fā)中。

PDOX與PDX都屬于腫瘤移植技術(shù)。傳統(tǒng)的PDX在移植患者組織后需要在動物體內(nèi)多次傳代，這會使得PDX腫瘤中人源細胞比例逐漸下降，而且往往要經(jīng)歷4-6個月的周期。PDOX是將患者腫瘤組織在體外構(gòu)建成類器官，快速增殖后再移植到動物體內(nèi)，甚至可以在移植的P0代就進行用藥測試。這不僅縮短了體內(nèi)模型構(gòu)建的周期，還可以保證動物體內(nèi)腫瘤人源細胞比例最大化，同時PDO也能高度還原患者腫瘤的特性。

賽賦醫(yī)藥

賽賦醫(yī)藥聚焦于CGT領(lǐng)域，近幾年在非臨床CRO行業(yè)中發(fā)展勢頭迅猛，尤其是免疫細胞治療領(lǐng)域取得了許多不錯的成績。賽賦醫(yī)藥建立了規(guī)范的腫瘤細胞庫，細胞主要來源于ATCC、DSMZ、JRBC等，除了常規(guī)CDX模型和Syngeneic模型外，還建立了各種原位移植瘤、轉(zhuǎn)移瘤、復(fù)發(fā)瘤等特色腫瘤模型，覆蓋血液系統(tǒng)腫瘤、腦膠質(zhì)瘤、肝癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌等癌種，另有人源免疫重建CDX模型，為各種類型的新藥藥理學(xué)研究提供合適的腫瘤模型，并可提供高難度給藥技術(shù)服務(wù)，如鞘內(nèi)注射、枕大孔注射、多次顱內(nèi)注射等。憑借著豐富的腫瘤模型資源，賽賦醫(yī)藥已幫助許多免疫細胞、溶瘤病毒、腫瘤疫苗等產(chǎn)品成功獲得NMPA及FDA的IND批件。

康源博創(chuàng)

康源博創(chuàng)是聚焦于新一代腫瘤創(chuàng)新藥物研發(fā)服務(wù)與產(chǎn)品定制的CRO公司。公司目前構(gòu)建有穩(wěn)定表達和瞬時轉(zhuǎn)染工程細胞株8000多株，其中BaF3激酶細胞800多株，涵蓋了不斷涌現(xiàn)的創(chuàng)新藥物研發(fā)新靶點和新突變。公司提供基于腫瘤細胞系及各種工程細胞株的體內(nèi)體外等藥物篩選和藥效研究服務(wù)。構(gòu)建了共有輕鏈雙特異抗體發(fā)現(xiàn)小鼠專利平臺和納米抗體發(fā)現(xiàn)小鼠平臺。通過傳統(tǒng)的雜交瘤免疫方式結(jié)合單B細胞測序技術(shù)，能夠快速高效的實現(xiàn)所有靶點抗體藥物的篩選與發(fā)現(xiàn)。公司構(gòu)建有MPSA-AB5000高通量CART或抗體藥物off-target 篩選專利技術(shù)平臺，該平臺涵蓋了所有的膜蛋白5000多個，目前已為多個國內(nèi)外公司提供服務(wù)。

鈞慧生物

鈞慧生物專注于臨床前藥物和器械研發(fā)外包服務(wù)。鈞慧生物創(chuàng)始團隊是華西醫(yī)院原藥理藥效評價平臺核心成員，具備10余年創(chuàng)新藥臨床前研究項目經(jīng)驗，開創(chuàng)了從嚙齒動物到非人靈長類多種創(chuàng)新性疾病模型，涵蓋腫瘤，神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、內(nèi)分泌和代謝系統(tǒng)、血液和免疫系統(tǒng)、眼科等多個領(lǐng)域，包括人工智能大小動物行為學(xué)評價平臺、腫瘤及免疫P研究平臺、腦腸軸（腸道菌群）研究平臺、恒河猴疾病隊列等。鈞慧生物還搭建了成熟的類器官實驗平臺，推出了心臟、血腦屏障和腦類器官及體內(nèi)移植體系，能夠完成人源化的藥物篩選、藥效學(xué)、藥代研究和安全性評價。已完成30余項創(chuàng)新藥物與器械NMPA或全球申報，積累了豐富的研發(fā)經(jīng)驗和技術(shù)實力。

方達醫(yī)藥

方達藥效部門擁有大量針對不同藥物及其靶標的藥效平臺。例如，豐富的人源和鼠源腫瘤細胞株、GPCR、核受體、轉(zhuǎn)運體、離子通道在內(nèi)的200多個重組細胞株。豐富的表觀遺傳學(xué)酶譜、激酶譜以及hERG Patch等。依托于蘇州方達新藥的AAALAC&GLP雙重認證的一流動物房，可應(yīng)用如人源腫瘤系來源的異體移植瘤模型，小鼠同源腫瘤模型，以及與非腫瘤的炎癥/自免類、代謝疾病類等，進行體內(nèi)外藥效學(xué)等研究。

方達藥效部門擁有經(jīng)驗豐富，善于溝通的SD和PM，可在與客戶緊密靈活的項目合作中提供專業(yè)的支持與服務(wù)。依托于方達強大的分析團隊和病理團隊，方達可以提供完整的腫瘤小鼠模型伴隨藥效或者單獨的機制研究，包括TILS（腫瘤浸潤白血?。┒嗌魇椒治觯晟瓶茖W(xué)的Panel設(shè)計；各種細胞因子檢測，組織病理染色，免疫組化染色、閱片；預(yù)防和治療性疫苗的細胞免疫和組織免疫相關(guān)的 ELISPOT測定，疫苗及核酸類新型LNP遞送系統(tǒng)的研究；動物血常規(guī)、血生化等指標的檢測。

愛思益普

愛思益普2010年成立，專注于從靶點發(fā)現(xiàn)驗證、先導(dǎo)化合物篩選、優(yōu)化到臨床前候選分子階段的創(chuàng)新藥一體化生物學(xué)服務(wù)平臺，在腫瘤，免疫，心血管，中樞神經(jīng)系統(tǒng)等疾病領(lǐng)域的生物學(xué)和藥理學(xué)研究技術(shù)，打造創(chuàng)新型CRO+的探索者。愛思益普建立的技術(shù)平臺包括：

1.基于靶點的藥物篩選平臺：建立了超過100種離子通道，150多種GPCR，超過1000種激酶和酶學(xué)靶點以及40多核受體篩選細胞系及驗證方法，涵蓋了大部分成藥性靶點。

2.體外和體內(nèi)藥效篩選評價平臺：包括腫瘤免疫，心血管，中樞神經(jīng)系統(tǒng)基于細胞、組織或動物模型的藥效學(xué)評價。

3.早期成藥性篩選評價平臺：包括早期ADME和PK研究，早期藥物脫靶效應(yīng)篩選（hERG，safety panel，激酶譜等）。

愛思益普基于構(gòu)建穩(wěn)轉(zhuǎn)細胞系的能力，能做出過表達、敲除、耐藥株等特殊細胞模型，已有1000+腫瘤細胞系（包含600+人腫瘤細胞系）從而具有構(gòu)建特殊的CDX模型的能力。結(jié)合公司上游蛋白表達、酶學(xué)篩選、細胞學(xué)篩選、DMPK、心臟安評和靶點譜的篩選能力，能夠提供創(chuàng)新型生物學(xué)一體化評價服務(wù)。

廣州源生

廣州源生擁有先進的新藥研發(fā)平臺和豐富的臨床前研究經(jīng)驗，依托廣州科學(xué)城，擁有SPF級動物房和萬級細胞房。自2015年起，源生已為客戶完成超過400個腫瘤動物模型實驗，模型類型包括：同源腫瘤（I/O），自發(fā)腫瘤，PDX，人源細胞系腫瘤，及原位腫瘤。自主建立了多種動物纖維化模型，組織包括：肺，肝臟，腎臟及心臟。完成了多種早期毒性，PK及代謝探索實驗，包括大、小鼠的急性毒性，重復(fù)給藥毒性及伴隨度代動力學(xué)研究；嚙齒類、犬及猴PK實驗；肝微粒體穩(wěn)定性及代謝途徑，CYP酶代謝途徑及抑制作用研究。源生為從事新藥研發(fā)的業(yè)內(nèi)同仁提供各項臨床前研究服務(wù)、中美IND申報咨詢。

晶萊生物

晶萊生物（GENELINE Co., Ltd）創(chuàng)立于2016年，擁有北京及長沙兩個研發(fā)機構(gòu)。北京晶萊華科生物技術(shù)有限公司通過北京市實驗動物許可證認證和檢查（許可證號:SYXK（京）2022-0015），多次承接臨床前新藥申報項目，為廣大客戶提供以腫瘤藥效評價為主的一站式藥效服務(wù)平臺。

來源：藥理毒理開發(fā) ，作者曾子像