一個(gè)掛著尿袋的中老年形象，足以讓人瞬間破防，誰(shuí)都不想這樣度過(guò)余生。
然而IgA腎病在東亞血統(tǒng)的人群中發(fā)病率最高，高達(dá)20%-40%的患者在診斷后10-20年內(nèi)發(fā)生腎功能衰竭，需要透析或換腎（據(jù)東吳證券）。
國(guó)內(nèi)還沒(méi)有專門針對(duì)IgA腎病患者的創(chuàng)新藥物。
IgA腎病發(fā)病年齡很輕，是青年人的噩夢(mèng)，存在巨大的未滿足臨床需求，所以，最近諾華以35億美元收購(gòu)Chinook，看中的正是兩項(xiàng)同類最佳IgA腎病管線BION-1301、Atrasentan。
其實(shí)，早在諾華的預(yù)判之前，信瑞諾醫(yī)藥2021年已識(shí)別到IgA腎病市場(chǎng)的潛在機(jī)會(huì)，引進(jìn)BION-1301、Atrasentan在大中華區(qū)及新加坡的權(quán)益，并加速推進(jìn)臨床開發(fā)與商業(yè)化。
BION-1301擁有地表最強(qiáng)降低蛋白尿療效（非頭對(duì)頭）。
先前IgA腎病創(chuàng)新療法達(dá)到的最高水平是，使患者中位蛋白尿減少64.4%，與標(biāo)準(zhǔn)療法相比，這種減少幅度預(yù)計(jì)可將患者預(yù)期腎透析需求延遲41.6年。而BION-1301可快速、持續(xù)地降低蛋白尿，100周降幅達(dá)72%，Atrasentan也能持續(xù)、有臨床意義地降低蛋白尿，24周降幅達(dá)54.7%。
01
患者基數(shù)大且多為35歲以下
IgA腎?。↖gAN）是全球最常見的原發(fā)性腎小球腎炎，一般發(fā)病于35歲以下人群，通常表現(xiàn)為肉眼血尿或持續(xù)性鏡下血尿。
IgAN病人相較于其他慢病病人年輕，并且腎衰風(fēng)險(xiǎn)極高，相較是有支付能力保障的高價(jià)值賽道，超過(guò)80%的確診患者年齡為18~44歲，表現(xiàn)出接受創(chuàng)新療法的強(qiáng)烈意愿。IgAN還可能影響青壯年生育能力，患者對(duì)安全有效的治療方法具備積極的支付意愿。
國(guó)內(nèi)IgAN發(fā)病率有多種數(shù)據(jù)來(lái)源。據(jù)東吳證券測(cè)算，中國(guó)IgAN患者人數(shù)約為67.2~293.5萬(wàn)人；據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，2020年，中國(guó)IgAN患者人數(shù)為220萬(wàn)人，預(yù)計(jì)2025年達(dá)到230萬(wàn)人；據(jù)Transmedia最新數(shù)據(jù)，中國(guó)2022年IgAN新確診人數(shù)10萬(wàn)左右，IgAN總確診患者超過(guò)100萬(wàn)人。
全球IgA腎病藥物市場(chǎng)真正的金礦在中國(guó)，確診病人數(shù)量約為美國(guó)6.2倍。
中國(guó)尚無(wú)專門用于治療IgA腎病的藥物獲批。支持性治療為一線首選方案，缺乏對(duì)癥療法；糖皮質(zhì)激素為二線治療普遍推薦方案，但長(zhǎng)期服用會(huì)產(chǎn)生眾多副作用，且產(chǎn)生耐藥情況，停藥后有疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。大量青壯年患者不得不走向悲劇的宿命。
全球首個(gè)IgA腎病靶向藥物Nefecon，為布地奈德改良型新藥，屬于高效局部抗炎作用的糖皮質(zhì)激素，臨床III期給藥9個(gè)月蛋白尿降幅33.6%。
創(chuàng)新療法正趕來(lái)。
中美監(jiān)管策略改變，以接受尿蛋白肌酐比值（UPCR）水平作為替代終點(diǎn)，因?yàn)槟虻鞍壮潭扰c腎臟終點(diǎn)事件和慢性腎臟病的進(jìn)展存在高度相關(guān)性。這將大大縮短IgA腎病創(chuàng)新療法開發(fā)進(jìn)程。
IgAN 的發(fā)病機(jī)制比較公認(rèn)的是“四重打擊”學(xué)說(shuō)：
第一重打擊為遺傳或環(huán)境因素導(dǎo)致Gd-IgA1（半乳糖缺陷型IgA1）產(chǎn)生；
第二重打擊為循環(huán)中針對(duì)Gd-IgA1 的特異性抗體的產(chǎn)生；
第三重打擊為含Gd-IgA1的致病性免疫復(fù)合物的形成；
第四重打擊為致病性免疫復(fù)合物穿過(guò)腎小球內(nèi)皮細(xì)胞窗孔，沉積于腎小球系膜區(qū)，激活補(bǔ)體途徑，啟動(dòng)腎小球損傷。
創(chuàng)新療法研究熱點(diǎn)聚焦“四重打擊”學(xué)說(shuō)所揭示的作用機(jī)制，安全性顯著優(yōu)于激素類藥物，未來(lái)將會(huì)重塑IgA腎病治療格局。
國(guó)內(nèi)IgA腎病靶向藥物入局者有限，市場(chǎng)格局如下表所示，屬于低烈度競(jìng)爭(zhēng)。
02
神仙組合引爆商業(yè)前景
在諾華重金押注之前，腎病一直被視為冷門賽道，然而兩家知名投資基金，鼎豐生科資本、Frazier Healthcare Partners早已發(fā)現(xiàn)超強(qiáng)腎病產(chǎn)品組合BION-1301、Atrasentan的價(jià)值。2021年12月，他們和Chinook共同在華成立信瑞諾醫(yī)藥。黃皓宇先生加入信瑞諾擔(dān)任首席執(zhí)行官。當(dāng)時(shí)，他判斷慢性腎病作為中國(guó)患者人群靠前的慢性病，與高血壓、糖尿病相比，全病程缺乏有效治療方案，未滿足的臨床需求更大，信瑞諾推進(jìn)的創(chuàng)新療法市場(chǎng)空間廣闊。
昨日，黃皓宇先生談到BION-1301、Atrasentan國(guó)內(nèi)進(jìn)展時(shí)表示：“IgA腎病有較高比例呈現(xiàn)進(jìn)展性，是引起我國(guó)青年人腎衰竭的常見病因，信瑞諾有一種緊迫感，在臨床開發(fā)及商業(yè)化上將堅(jiān)持高效的執(zhí)行能力。兩項(xiàng)管線療效都具有同類最佳潛力，并且作為長(zhǎng)期使用的慢病藥，耐受性良好，是具有極強(qiáng)競(jìng)爭(zhēng)力的創(chuàng)新療法，將打破目前在IgA腎病領(lǐng)域治療方法極為受限的現(xiàn)狀?！?/span>
信瑞諾成立至今僅一年半，高速達(dá)成多個(gè)里程碑，搭建世界級(jí)的全球科學(xué)顧問(wèn)委員會(huì)，促成Atrasentan III期MRCT全球入組提早完成，BION-1301啟動(dòng)中國(guó)藥代動(dòng)力學(xué)研究的臨床試驗(yàn)，并計(jì)劃2023下半年啟動(dòng)國(guó)際臨床三期研究。同時(shí)推動(dòng)Atrasentan 高壁壘化藥In-China-for-China本地化生產(chǎn)項(xiàng)目。
Atrasentan臨近商業(yè)化、BION-1301已經(jīng)啟動(dòng)III期MRCT。6月中旬，第60屆歐洲腎臟病年會(huì)（ERA）上，這兩項(xiàng)管線資產(chǎn)的重要研究進(jìn)展引燃全場(chǎng)。
Atrasentan是一種選擇性內(nèi)皮素A受體（ETA）小分子拮抗劑，有望成為中國(guó)近50年來(lái)IgAN首款非免疫抑制治療新藥。相較于激素的嚴(yán)重副作用，腎素血管緊張素系統(tǒng)系統(tǒng)抑制劑（RASi）的低血壓、高肌酐禁忌癥，Atrasentan的臨床耐受性更好，迄今沒(méi)有出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，沒(méi)有出現(xiàn)水鈉潴留問(wèn)題。
II期臨床AFFINITY研究中期分析結(jié)果顯示Atrasentan能持續(xù)、有臨床意義地降低IgAN患者的蛋白尿，治療24周后患者尿蛋白平均減少54.7%。II期臨床ASSIST研究探索Atrasentan在經(jīng)穩(wěn)定劑量RASi與SGLT2i治療仍存在疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)IgAN患者中的作用，拓展其適用人群。
BION-1301是一種抗APRIL單克隆抗體，有望成為改變IgAN治療現(xiàn)狀的耀眼明星。最新中期分析結(jié)果顯示出BION-1301對(duì)IgAN患者的巨大疾病改善潛力，在合并分析的隊(duì)列1和2的所有患者中，在12周治療時(shí)平均降低蛋白尿20%，24周時(shí)降低39%，52周時(shí)降低67%，100周降幅達(dá)72%。BION-1301耐受性良好，在隊(duì)列1和隊(duì)列2的IgAN患者中，沒(méi)有觀察到抗藥物抗體產(chǎn)生或因不良事件而中斷治療。
兼顧療效與安全性，BION-1301與Atrasentan堪稱神仙組合，難怪被諾華看中。
可以預(yù)見Atrasentan在國(guó)內(nèi)獲批上市后，在臨床上將是首個(gè)非激素類的治療選擇，而BION 1301 則是阻斷免疫復(fù)合物形成的主要治療手段，可以期待IgA腎病的臨床治療指南及病人預(yù)后將會(huì)改寫。未來(lái)這2個(gè)產(chǎn)品如果成功上市，將引爆商業(yè)前景，信瑞諾醫(yī)藥將躋身IgA腎病領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)地位。
來(lái)源：阿基米德Biotech ，作者阿基米德君
