擅長(zhǎng)資本運(yùn)作的藥明生物，拆分藥明合聯(lián)上市，引發(fā)噓聲一片。
但生物偶聯(lián)藥物市場(chǎng)的超高景氣度，剛剛掀開一角。傳統(tǒng)CXO從產(chǎn)能過剩進(jìn)入產(chǎn)能出清階段，一線CXO從高增長(zhǎng)進(jìn)入穩(wěn)增長(zhǎng)階段（剔除新冠業(yè)務(wù)），而XDC CDMO的宏大敘事才啟程。
藥明合聯(lián)2020-2023Q1收入分別為9640萬元、3.1億元、9.9億元和4.9億元，相當(dāng)于坐著火箭升空。全球ADC外包服務(wù)市場(chǎng)2022年至2030年復(fù)合增長(zhǎng)率為28.4%，將擴(kuò)張至110億美元（據(jù)弗若斯特沙利文）。這是收縮時(shí)代的貝塔行業(yè)，倘若加上ADC之外的XDC，市場(chǎng)空間將無比遼闊。
如果《2023最熱創(chuàng)新藥屬于ADC》，那么XDC將躋身未來十年最熱之列。
CXO兩大新興賽道從此命運(yùn)殊途，CGT CDMO還將苦等細(xì)胞基因療法解決可及性問題，XDC CDMO將與多肽CDMO一起受益于對(duì)應(yīng)藥物市場(chǎng)的急劇膨脹。
01
巨頭博弈
全球ADC發(fā)現(xiàn)、開發(fā)及制造外包率達(dá)到約70%，遠(yuǎn)超整體生物制劑34%的外包率。生物偶聯(lián)藥物的開發(fā)制造需要擁有在生物藥、小分子藥物及生物工藝方面的跨學(xué)科能力，而大多數(shù)Biotech不具備相關(guān)能力。
ADC CDMO是一個(gè)巨頭博弈的領(lǐng)域，市場(chǎng)集中度高，2022年全球收入排名前五合計(jì)占據(jù)50%市場(chǎng)份額。
6月，Lonza收購(gòu)糖基定點(diǎn)偶聯(lián)先鋒Synaffix，鞏固ADC CDMO全球龍頭的地位。
Synaffix的技術(shù)平臺(tái)已授權(quán)給國(guó)內(nèi)多家Biotech，其HydraSpace和GlycoConnect技術(shù)是ADC藥物生產(chǎn)技術(shù)的基石。今后Synaffix將利用Lonza提供的潛力，加快細(xì)胞毒性ADC之外的生物偶聯(lián)藥物技術(shù)創(chuàng)新。
藥明合聯(lián)位居全球ADC CDMO第二，市場(chǎng)份額約9.8%，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)份額約69.5%。2020-2023Q1凈利潤(rùn)分別為2630萬元、5490萬元、1.56億元、8070萬元，處于快速爬坡趨勢(shì)。截至5月未完成訂單為3.73億美元，有58個(gè)正在進(jìn)行的臨床前生物偶聯(lián)藥物項(xiàng)目及44個(gè)正在進(jìn)行的IND后生物偶聯(lián)藥物項(xiàng)目。傳統(tǒng)ADC開發(fā)周期（從抗體DNA序列至生物偶聯(lián)藥物IND提交）行業(yè)平均水平為24至30個(gè)月，藥明生物可將其縮短一半，并將ADC產(chǎn)品的典型GMP生產(chǎn)周期從約一年半縮短至幾個(gè)月。
藥明合聯(lián)實(shí)施全球雙廠生產(chǎn)策略，在新加坡建立生產(chǎn)基地，單克隆抗體中間體產(chǎn)能為最高2000升，用于偶聯(lián)生產(chǎn)的生物偶聯(lián)原料藥產(chǎn)能為每批最高2000升，液體或凍干藥品的藥品產(chǎn)能為每年800萬瓶，預(yù)期2026年前開始營(yíng)運(yùn)。
1月JPM大會(huì)上，三星生物宣布主要擴(kuò)張領(lǐng)域?qū)⑹茿DC，正計(jì)劃在第4工廠建立一個(gè)ADC生產(chǎn)車間，并于2024年初開始生產(chǎn)。第4工廠被稱為超級(jí)工廠，面積相當(dāng)于29個(gè)足球場(chǎng)，為目前全球最大的制藥工廠。
生物偶聯(lián)藥物具有永續(xù)的延展性，潛在市場(chǎng)空間將隨技術(shù)進(jìn)步釋放。
●降低傳統(tǒng)化療的脫靶毒性，同時(shí)提高藥效，兼顧安全性和療效，目前近一半免疫療法+化療可被免疫療法+ADC取代。
●ADC治療領(lǐng)域?qū)陌┌Y拓展至心血管、糖尿病、自身免疫、感染、神經(jīng)退行、罕見病，治療線也將進(jìn)入一線治療并擴(kuò)展到癌癥的早期階段。
●萬物皆可偶聯(lián)，從ADC到XDC有無盡組合的可能，新型有效載荷、連接子、抗體（或其他種類載體）及偶聯(lián)方法，將產(chǎn)生廣泛的潛在生物偶聯(lián)藥物，為各種治療場(chǎng)景提供多樣化選擇。
02
XDC宇宙
XDC正在變成現(xiàn)實(shí)。
截至5月底，全球有134款XDC產(chǎn)品（不包括ADC）正進(jìn)行臨床試驗(yàn)，其中56款處于I期、64款處于II期、 14款處于III期。大量處于臨床開發(fā)的XDC產(chǎn)品專注于新興靶點(diǎn)，針對(duì)未滿足的臨床需求顯示出巨大潛力。預(yù)計(jì)未來5年內(nèi)將有17款XDC（不包括ADC）獲得批準(zhǔn)。
超越ADC。藥明合聯(lián)已進(jìn)行60個(gè)非ADC發(fā)現(xiàn)項(xiàng)目及10個(gè)非ADC的整體項(xiàng)目研發(fā)。
XDC中的X（載體）：除單克隆抗體（即ADC中的A）外，擬進(jìn)一步建立處理抗體片段、納米抗體、雙特異性抗體、多肽及合成聚合物（如納米粒子）的能力，以改善患病細(xì)胞或器官特異性靶向。
XDC中的D（有效載荷）：計(jì)劃評(píng)估具有不同作用機(jī)制的其他類型的藥物，包括核苷酸、類固醇、鰲合物、生物素、酶或靶向蛋白降解劑（PROTAC）。計(jì)劃進(jìn)一步探索標(biāo)記和報(bào)告基團(tuán)的結(jié)合，如標(biāo)記和成像應(yīng)用中的熒光團(tuán)。
XDC中的C（偶聯(lián)）：迭代更新偶聯(lián)創(chuàng)新技術(shù)，以增強(qiáng)XDC的穩(wěn)定性、同構(gòu)型以及放大及生產(chǎn)效率。
XDC的探索，首先將化學(xué)藥物以外的各種有效載荷與抗體偶聯(lián)，然后進(jìn)一步將抗體以外的各種載體與各種有效載荷偶聯(lián)。
除傳統(tǒng)的細(xì)胞毒素外，目前有超過7種具有新型機(jī)制的不同類型有效載荷被納入ADC設(shè)計(jì)中。
RDC（放射性同位素偶聯(lián)抗體）是放射性藥物領(lǐng)域的一種新型療法，利用放射性同位素發(fā)射治療性輻射，對(duì)細(xì)胞造成損傷，而靶配體選擇性地結(jié)合靶細(xì)胞上的特異性標(biāo)記物，從而在各種適應(yīng)癥的靶向特異性方面顯示出明顯的優(yōu)勢(shì)。商業(yè)化表現(xiàn)優(yōu)異，諾華擁有兩款獲批的治療性RDC，Pluvicto于2022年獲得批準(zhǔn)，并在上市首年實(shí)現(xiàn)2,7億美元的銷售額。2023年3月，諾華向Bicycle投資17億美元，用于合作開發(fā)新型RDC候選藥物。
PDC（多肽偶聯(lián)藥物）成為繼ADC之后的下一代靶向療法，可增強(qiáng)細(xì)胞滲透性，提高療效及降低脫靶毒性。諾華開發(fā)的放射性同位素偶聯(lián)多肽Lutathera于2018年獲得FDA批準(zhǔn)，2022年實(shí)現(xiàn)4.71億美元銷售額。IgG抗體是使用最廣泛的ADC載體，研究人員正積極通過消除Fc片段縮小IgG抗體的大小。雙特異性抗體技術(shù)也在為ADC打開新的可能性。
03
ADC中國(guó)勢(shì)力
如果說中國(guó)已成為ADC領(lǐng)跑者，沒有絲毫夸大。
ADC作為工程抗體，正好契合國(guó)內(nèi)企業(yè)擅長(zhǎng)改良式創(chuàng)新、組合式創(chuàng)新的特點(diǎn)。
ADC對(duì)外授權(quán)交易數(shù)量，2022年至2023年5月，中國(guó)共有35筆交易，美國(guó)共有25筆交易。2022年以來10家中國(guó)創(chuàng)新藥企達(dá)成14項(xiàng)ADC對(duì)海外授權(quán)交易，合計(jì)220億美元。
不過，中國(guó)創(chuàng)新藥企在ADC技術(shù)的原創(chuàng)性和代際更迭上尚需努力。
第三代ADC采用定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)：獲得的產(chǎn)物均一性高并且可降低雜質(zhì)帶來的毒性及不穩(wěn)定性，具有同質(zhì)DAR（藥物抗體偶聯(lián)比）的ADC可提升藥代動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)，確保藥物在全身的最有效遞送及分配；使用全人源化抗體，而不是嵌合抗體，有助于最大限度地減輕免疫原性問題；采用高效有效載荷，從而進(jìn)一步提高療效，DS-8201使用拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑載荷(DXd)優(yōu)于微管抑制劑MMAE，在血液中半衰期顯著縮短，有助于減少毒副作用產(chǎn)生，具有較高的膜穿透性，釋放后可穿透至鄰近腫瘤細(xì)胞，通過旁觀者效應(yīng)發(fā)揮殺傷作用。
還在做二代ADC的，有沒有可能止損？
ADC之外的XDC，上市公司少有涉及，主要是一級(jí)市場(chǎng)初創(chuàng)Biotech在探索。星聯(lián)肽（2022年成立）聚焦多肽偶聯(lián)藥物研發(fā)，靶向Nectin-4的PDC產(chǎn)品SC-101預(yù)計(jì)2024年進(jìn)入I期臨床。迦進(jìn)生物（2022年成立）從事小核酸偶聯(lián)藥物研發(fā)，以偶聯(lián)方式實(shí)現(xiàn)小核酸的肝外遞送，首個(gè)產(chǎn)品將聚焦單基因遺傳病。主流源生物（2021年成立）聚焦多肽創(chuàng)新藥物研發(fā)，擁有多肽偶聯(lián)藥物和雙特異性多肽藥物研發(fā)平臺(tái)，核心產(chǎn)品是一款靶向CXCR4的多肽偶聯(lián)藥物MB1707，正在美國(guó)和澳大利亞開展1期臨床試驗(yàn)。晶核生物（2021年成立）專注于核素偶聯(lián)藥物研發(fā)，已在腫瘤領(lǐng)域建立多個(gè)產(chǎn)品管線。核欣醫(yī)藥（2020年成立）開發(fā)放射性核素偶聯(lián)藥物（RDC），弼領(lǐng)生物（2021年成立）研發(fā)新型納米藥物和精準(zhǔn)納米遞送技術(shù)。
科倫博泰是今年生物科技IPO大熱門，碰巧在上市前夕發(fā)生第一三共/阿斯利康TROP2 ADC藥物DS-1062受挫事件。DS-1062治療晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的三期臨床數(shù)據(jù)，未給出PFS、OS更明確的說明，并且在試驗(yàn)中有部分患者死亡。
科倫博泰最核心的管線SHK264也是TROP2 ADC，已進(jìn)入臨床III期，海外權(quán)益以14億美元授予默沙東。
SHK264結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)跟隨吉利德Trodelvy。抗體均為為hRS7，Payload（有效載荷）均選擇喜樹堿衍生物。Trodelvy使用可水解的CL2A型連接子，SKB-264連接子的結(jié)構(gòu)與CL2A高度相似，可能是在CL2A的基礎(chǔ)上進(jìn)行修飾的。
兩者的DAR值也非常相近，分別平均為7.6與7.4，好在拉開與DS-1062的差別——SHK264選擇的抗體、連接子均不同于DS-1062。
不過，SHK264用于治療非小細(xì)胞肺癌患者的II期拓展研究結(jié)果顯示，主要治療相關(guān)不良事件(TRAEs)為血液學(xué)毒性，三級(jí)以上的藥物相關(guān)不良反應(yīng)達(dá)67%。
Trop-2 ADC能否拿下大適應(yīng)癥NSCLC，還有待驗(yàn)證。
科倫博泰現(xiàn)有核心管線的研發(fā)核心薛彤彤、蔡家強(qiáng)、肖亮已在2021年5月出走，創(chuàng)辦宜聯(lián)生物。
希望科倫博泰證明平臺(tái)的力量，不再重演貝達(dá)藥業(yè)2017年7位高管離職后，自主研發(fā)難以為繼的遺憾。
來源：阿基米德Biotech ，作者阿基米德君
