中國創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)，在經(jīng)歷野蠻生長、內(nèi)卷擴張的泡沫式繁榮后，正抵達(dá)一個重要關(guān)口。
面對海外大廠的退貨和專利戰(zhàn)，股價如驚弓之鳥，說明國產(chǎn)創(chuàng)新藥在個體層面上還不夠強大，但在整體層面上卻量變引起質(zhì)變，大規(guī)模的生物技術(shù)基礎(chǔ)設(shè)施及管線資產(chǎn)已建立起來。
以前不可想象的兩個劃時代轉(zhuǎn)變正在發(fā)生：
這是中國成為醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)源地的第一年，2023H1藥物授權(quán)許可的預(yù)付款，流入中國資金是流出中國資金的34.9倍。
在熱門靶點的工程抗體（ADC、雙抗）研發(fā)中，國產(chǎn)創(chuàng)新藥頻繁進(jìn)入全球前三，在中國高發(fā)瘤種相關(guān)靶點領(lǐng)域，甚至研發(fā)順位前七都是國產(chǎn)藥物。
Times are changing.
當(dāng)海歸科學(xué)家和資本發(fā)起的創(chuàng)新動能面臨衰減時，國家醫(yī)保局適時對支付環(huán)境進(jìn)行邊際改善，自上而下給予創(chuàng)新制度保證，CDE以臨床價值為導(dǎo)向抬高準(zhǔn)入門檻，在供給端減少同質(zhì)化。
這是創(chuàng)新藥最好的時代。
01
out交易大超in交易
微觀層面上，部分Biotech的license-in模式還在持續(xù)引起爭議，但整個行業(yè)已悄然完成角色轉(zhuǎn)換。
據(jù)投行Stifel報告，在充滿挑戰(zhàn)的地緣環(huán)境下，中國對自己的生物技術(shù)基礎(chǔ)設(shè)施進(jìn)行大規(guī)模投資，Biotech正成為重要的醫(yī)藥產(chǎn)品權(quán)益出口商。在藥物許可交易上，今年是中國成為醫(yī)藥創(chuàng)新凈出口國的第一年，上半年對海外license-out項目的預(yù)付款（流入）是license-in項目的預(yù)付款（流出）34.9倍，而2022年這個比值為2.8倍，可謂躍遷式大進(jìn)步。
據(jù)資深BD專家 Andrew先生分析，中國現(xiàn)在是創(chuàng)新發(fā)源地了，生物科技以out交易為主，流入中國的資金遠(yuǎn)超過流出海外的資金，行情屬于牛夫人變小甜甜。當(dāng)然一級市場仍然困難，但幾百家Biotech卷出幾家Pharma一點問題都沒有，還有小而美的Biotech能活下去而且活得很滋潤。以前那種泡沫式盛況不復(fù)存在，但優(yōu)秀企業(yè)持續(xù)bd交易的情況會越來越常見，為國內(nèi)生物科技發(fā)展注入長久動力。
參考美股Biotech，一個BD重大進(jìn)展，引發(fā)某家港股18A脈沖式爆發(fā)將是常態(tài)。
同時，風(fēng)險事件也將是常態(tài)，被海外大廠退貨或發(fā)起專利戰(zhàn)無法完全避免，造成的后果需區(qū)別對待，不必一概悲觀。但小型Biotech管線單薄，抗風(fēng)險能力弱，沒有反復(fù)犯錯的資格。
2023H1中國生物科技license-out TOP10交易總額達(dá)117.833億美元，其中6起license-out交易金額突破10億美元，單項最高交易金額達(dá)20億美元，為百力司康與衛(wèi)材關(guān)于BB-1701的合作協(xié)議。治療領(lǐng)域多樣化，60%交易項目集中在腫瘤領(lǐng)域，較往年占比呈下降趨勢。
最重要的變化是，license-out項目由上市后階段向臨床及臨床前期逐漸推進(jìn)，折射著國產(chǎn)創(chuàng)新藥對靶點的跟隨時間點不斷前置，同時Biotech尋求將自己的早期研發(fā)能力與合作伙伴的海外臨床能力相結(jié)合。
在out交易成為主流同時，in交易的重要性并未下降。license-in是小型藥企獲取商業(yè)化早期現(xiàn)金流的捷徑，也是平臺型藥企補齊管線短板的途徑。
license-in畢竟是一種消耗性模式，不宜再成為中國創(chuàng)新藥企的發(fā)展模式，除非與海外原研廠家成立合資公司或有強大的本土商業(yè)渠道資源可供對接。
02
多個ADC擠進(jìn)全球前三
中國創(chuàng)新藥企從license-in向license-out的角色切換，底層原因在于自研能力的進(jìn)步。
在基礎(chǔ)研究長期積弱，新靶點、新機制、新技術(shù)、新藥物形式主要來自于美國的艱難形勢下，國內(nèi)率先在改良式、組合式創(chuàng)新領(lǐng)域，特別是工程抗體（雙抗、ADC）上取得突破。
2022年中國創(chuàng)新藥license out交易TOP10，雙抗和ADC項目合計占7個，今年延續(xù)這種趨勢。
據(jù)國信證券醫(yī)藥分析，在熱門靶點在TROP2、HER3、CLDN18.2、MET的ADC藥物研發(fā)中，國產(chǎn)創(chuàng)新藥進(jìn)度已躋身全球前三。在中國特色高發(fā)瘤種相關(guān)的靶點領(lǐng)域（CLDN18.2-ADC）中，甚至研發(fā)順位前七都是國產(chǎn)藥物。不僅進(jìn)度靠前，國產(chǎn)ADC還體現(xiàn)出更大的差異化和BIC潛質(zhì)。
國內(nèi)雙抗在研藥物共145個（截至2022年底），靶點主要集中在PD-1/CTLA-4、PD-1/TGF-β，競爭格局相對溫和，其中有多款為全球首創(chuàng)，適應(yīng)癥選擇基本均為高發(fā)實體瘤。處于III 期臨床的項目超過12個，未來1-2年國內(nèi)將迎來雙抗商業(yè)化爆發(fā)期。
結(jié)合雙抗和ADC優(yōu)勢的雙抗ADC藥物，在解決抗原低表達(dá)藥物無響應(yīng)問題的同時，毒性問題是最大的挑戰(zhàn)和隱患，因而將參與的玩家限制到最少。
未來雙抗ADC安全性爆雷事件難以避免，但競爭不激烈，國內(nèi)少數(shù)玩家已與Zymeworks、再生元、阿斯利康站在同一起跑線。HER2雙抗ADC，國內(nèi)的正大天晴、康寧杰瑞和軒竹生物均有布局。百奧賽圖是布局雙抗ADC最多的國內(nèi)企業(yè)了，在今年AACR會議公布8款雙抗ADC研究進(jìn)展。百利天恒BL-B01D1是全球第三個、中國首個進(jìn)入I期臨床的雙抗ADC，不過其有效性和安全性數(shù)據(jù)存在奇怪的地方（知乎文章《陰陽怪氣下BL-B01D1》）。
在技術(shù)成熟的小分子領(lǐng)域，國產(chǎn)BIC藥物將批量涌現(xiàn)。亞盛醫(yī)藥APG-2575相比艾伯維維奈克拉有顯著安全性優(yōu)勢，有成為BIC潛力，當(dāng)前處于注冊II期，有望成為全球第二款上市的BCL-2抑制劑。迪哲醫(yī)藥5款源頭創(chuàng)新藥全部具有BIC/FIC潛質(zhì)，已披露ORR數(shù)據(jù)顯著優(yōu)于全球同類產(chǎn)品或標(biāo)準(zhǔn)療法。
如果沒記錯，國產(chǎn)大分子生物創(chuàng)新藥至今沒有一個在歐美成功上市，但快了，百濟神州PD-1替雷利珠單抗獲得歐洲藥品管理局人用藥品委員會（CHMP）積極意見。
PD-1出海終于要破冰了。
國產(chǎn)藥企在原研創(chuàng)新上還道阻且長，但可以觀察第三個劃時代轉(zhuǎn)變是否很快到來？
來源：阿基米德Biotech ，作者阿基米德君
