創(chuàng)新藥巨頭誕生，進(jìn)入倒計時階段。
從2024年起，預(yù)計百濟(jì)神州每年推出10個差異化新分子實(shí)體，其震撼程度堪稱生物科技源頭創(chuàng)新劃時代進(jìn)展。
我們知道通常一家Biotech臨床階段在研管線也就10個左右，其中達(dá)到“差異化新分子實(shí)體”級別的也就一兩個，而百濟(jì)將每年量產(chǎn)10個重磅。
為這一天到來，約1100名世界級科學(xué)家準(zhǔn)備良久，超過60個臨床前候選項目，約半數(shù)具備同類首創(chuàng)潛力。今年進(jìn)入臨床階段的研發(fā)項目CDK4、DGKζ、CCR8、PVRIG，都是引領(lǐng)行業(yè)突破的新型治療模式，為明年的大場面進(jìn)行預(yù)演，從中可看見百濟(jì)拒絕平庸的價值觀，過去和以后都將專注于高水平、高價值的藥物。
為這一天到來，兩大基石藥物開展多年的鋪墊和探索。2023年上半年，百濟(jì)產(chǎn)品收入66.96億元，同比增長82.2%，其中，澤布替尼全球銷售額36.12億元，同比增長138.6%，替雷利珠單抗中國銷售額18.36億元，同比增長46.8%。得益于澤布替尼全球加速放量，百濟(jì)下一季海外產(chǎn)品收入將有望首次超過國內(nèi)。澤布替尼探索如何以臨床優(yōu)勢優(yōu)于現(xiàn)有療法的路徑，替雷利珠單抗積累如何搭建聯(lián)用宇宙的經(jīng)驗。
以后不宜用一城一池的得失來評估百濟(jì)，因為這架宏大而精密的機(jī)器，足以碾過局部的困難，單個管線踩的坑，將很快被潮水般涌來的10個、20個管線抹平。所以，專利戰(zhàn)和TIGIT授權(quán)事件，一度造成的股價下跌已全部收復(fù)，正是這種邏輯的體現(xiàn)。
真正的挑戰(zhàn)不是來自外部，而是自身對效率和成本的掌控，只有百濟(jì)能夠考驗百濟(jì)，也只有百濟(jì)能夠再造一個百濟(jì)。
01
為創(chuàng)新全面爆發(fā)打下基礎(chǔ)
隨著澤布替尼、替雷利珠單抗一前一后國際化，百濟(jì)收獲的不僅是造血能力，也為2024年創(chuàng)新全面爆發(fā)打下基礎(chǔ)。
在血液瘤領(lǐng)域，百濟(jì)憑借3款同類最佳藥物連同互補(bǔ)產(chǎn)品，逐步建立全球領(lǐng)導(dǎo)地位。澤布替尼頭對頭臨床戰(zhàn)勝伊布替尼，一錘定音，成為治療CLL同類最佳BTK抑制劑和首選治療產(chǎn)品，sonrotoclax（BCL2抑制劑）和BTK-CDAC鞏固在CLL治療領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)地位，并將影響力拓展至其他血液惡性腫瘤領(lǐng)域。
澤布替尼有望問鼎BTK市場。伊布替尼市場份額被加速搶占，上半年收入17.85億美元，同比下滑23%。澤布替尼延續(xù)迅猛爬坡勢頭，2023Q2全球銷售額3.08億美元，同比增長139%，環(huán)比增長46%，其中美國銷售額為2.235 億美元，同比增長153%，環(huán)比增長60%。濾泡性淋巴瘤美國上市申請已經(jīng)遞交，PDUFA日期為2024年第一季度。
Sonrotoclax有望復(fù)制澤布替尼彎道超車的奇跡。AbbVie維奈克拉作為目前全球唯一上市的Bcl-2抑制劑，保持良好放量態(tài)勢，今年上半年收入11.09億美元，同比增長13.4%。作為潛在同類最佳BCL2抑制劑，sonrotoclax下半年將啟動與澤布替尼聯(lián)用治療CLL的關(guān)鍵性臨床試驗。
與維奈克拉相比，sonrotoclax更具效力和特異性，單藥及聯(lián)合用藥用于初治和R/R CLL患者客觀緩解率高，并且半衰期更短且無藥物蓄積，可能帶來更好的安全性特征。憑借其差異化的臨床數(shù)據(jù)，sonrotoclax將有望成為固定療程用藥全球標(biāo)準(zhǔn)療法，成為BTK抑制劑治療后的單藥治療選擇。
BTK CDAC（靶向蛋白降解劑）有望克服對共價和非共價BTK抑制劑的耐藥性，成為針對接受澤布替尼單藥治療或與sonrotoclax聯(lián)合治療后出現(xiàn)進(jìn)展的患者的核心藥物，其降解功能可將治療范圍擴(kuò)大到大B細(xì)胞淋巴瘤領(lǐng)域。
在實(shí)體瘤領(lǐng)域，PD-1替雷利珠單抗搭建聯(lián)用宇宙，與超過20個免疫療法和靶向分子形成泛腫瘤免疫療法矩陣。
保持國內(nèi)銷售額最高的PD-1地位，替雷利珠單抗憑借差異化優(yōu)勢在內(nèi)卷大戰(zhàn)中逆風(fēng)上揚(yáng)，2023Q2在中國銷售額1.495億美元，同比增長42.5%，環(huán)比增長30.1%，非常強(qiáng)悍。作為國內(nèi)獲批適應(yīng)癥最多的 PD-1/PD-L1，仍在開拓疆土，11 項中 9 項適應(yīng)癥已納入醫(yī)保，國內(nèi) 1L HCC 和1L ESCC 已提交sBLA，1L GC和1L ES-SCLC達(dá)到主要終點(diǎn)，并正在開發(fā)皮下注射制劑。
出海方面，F(xiàn)DA對替雷利珠單抗現(xiàn)場GMP審查已完成，正在進(jìn)行BLA審評。歐洲藥品管理局人用藥品委員會（CHMP）發(fā)布其推薦替雷利珠單抗獲得上市許可的積極意見。
02
明年亮相的10個突破性分子
打開未來之門，百濟(jì)將大規(guī)模推出改變治療方案的新分子，在7大領(lǐng)域（小分子、蛋白降解靶向嵌合體CDAC、單抗、雙抗/三抗、ADC、細(xì)胞療法和mRNA）引領(lǐng)行業(yè)趨勢。
如前所述，今年將推出創(chuàng)新靶點(diǎn)項目CDK4、DGKζ、CCR8、PVRIG進(jìn)行預(yù)演。
CDK4抑制劑是乳腺癌領(lǐng)域的潛在大品種。
全球尚無CDK4抑制劑獲批上市，僅有輝瑞PF-07220060處于臨床I期，羅氏布局的2款CDK4抑制劑處于臨床前階段。此前，CDK4/6抑制劑類別在HR+/HER2-乳腺癌中獲得巨大的商業(yè)化成功，預(yù)計全球峰值銷售額將超過180億美元，但FDA已批準(zhǔn)的3款CDK4/6抑制劑，均具有靶向毒性。百濟(jì)新一代CDK4選擇性抑制劑具有更好療效、更低毒性，將拓展包括肺癌、前列腺癌、卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌在內(nèi)的潛在新適應(yīng)癥。
百濟(jì)DGKζ抑制劑具有同類首創(chuàng)的潛力，在上月已提交IND申請，今年Q3進(jìn)入首次人體研究，為國內(nèi)首款申報臨床的DGKζ抑制劑，全球范圍內(nèi)在研的DGKζ抑制劑僅有安斯泰來的ASP1570（I/II期）和拜耳的BAY 2965501（I期）。
百濟(jì)明年將推出10個突破性藥物，其中7個將搭建同類首創(chuàng)/同類最佳潛力的肺癌產(chǎn)品組合，從一線治療到后線治療，從多種分子類型單藥到PD-1聯(lián)用，在市場規(guī)模530億美元的第一大腫瘤領(lǐng)域構(gòu)筑最寬的護(hù)城河。
3款小分子：EGFR CDAC靶向廣泛的EGFR突變，可覆蓋約50%的亞洲肺腺癌患者以及15%的白種人肺腺癌患者，在奧希替尼敏感和耐藥模型中具有較高的有效性；泛KRAS 抑制劑也是超級大品種，所有腫瘤類型中約19%可見KRAS突變；第二代MTA協(xié)同PRMT5抑制劑，用以選擇性殺傷MTAP缺失的腫瘤細(xì)胞，可避免血液毒性。
2款A(yù)DC：百濟(jì)ADC平臺與眾不同之處在于技術(shù)的多樣性、包容性，在毒素工具箱里有拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑、MMAE有效載荷、PBD二聚體有效載荷，親水性連接子平臺具有多種裂解機(jī)制。B7-H3 ADC具備同類最佳潛力的差異化藥物設(shè)計，高DAR（DAR8）可增強(qiáng)有效載荷遞送，強(qiáng)旁觀者效應(yīng)的專用藥物連接子可解決腫瘤異質(zhì)性問題，在DS-7300的不敏感/耐藥模型中表現(xiàn)出活性；CEA ADC具備同類最佳潛力，將擴(kuò)展目標(biāo)人群至CEA中/低的肺癌和胃腸道癌患者，更好的穩(wěn)定性、腫瘤暴露量和旁觀者效應(yīng)帶來更優(yōu)的有效性。
2款雙抗：MUC1 x CD16a雙抗的差異化設(shè)計，可強(qiáng)化NK細(xì)胞效應(yīng)和腫瘤細(xì)胞殺傷作用；Claudin6 x CD3雙抗通過采用Fab x ScFv 格式縮短Claudin6和CD3的空間距離以提高殺傷效力，在免疫冷腫瘤模型有效。
以上7款新型藥物將決定百濟(jì)在肺癌領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)地位，覆蓋各類肺癌患者，EGFR突變、KRAS突變和MTAP缺失占肺癌患者數(shù)量超過一半以上，MUC1、B7-H3、CEA和Claudin6在肺癌患者中較為常見且部分患者群體有重疊。
03
挑戰(zhàn)成本與效率的平衡木
面對百濟(jì)快速擴(kuò)大的創(chuàng)新版圖，投資者光是看都有些目不暇接，公司如何高效協(xié)同推動龐大管線的進(jìn)度，并控制成本，面臨著前所未有的挑戰(zhàn)。
自百濟(jì)登陸科創(chuàng)板，研發(fā)費(fèi)用就高居國內(nèi)上市藥企第一，2020年、2021年、2022年分別為89.43億元、95.38億元、111.52億元，保持著相對克制的增速，隨著未來18個月超過15款新分子進(jìn)入臨床階段，是否還能hold住？
澤布替尼放量、在研管線擴(kuò)容帶來的規(guī)模效應(yīng)愈發(fā)明顯。效率持續(xù)提升，商業(yè)化團(tuán)隊人效，2022年約240萬人民幣，居于國內(nèi)藥企最前列，2023年有望達(dá)到400萬人民幣左右（H1已達(dá)到約190萬人民幣）。邊際成本下降，銷售及管理費(fèi)用2022年同比增長29.1%，2023H1同比增長15.6%，研發(fā)費(fèi)用2022年同比增長12.4%，2023H1同比增長8.2%。經(jīng)營杠桿顯著提升，2023Q2經(jīng)營費(fèi)用8.18億美元，同比增長15.2%，而產(chǎn)品收入同比增長81.8%。
一切都導(dǎo)向一個令人振奮的改善，虧損大幅收窄，2023Q2凈虧損為3.811億美元，而上年同期凈虧損為5.657億美元。
在降本增效上，百濟(jì)為人熟知的是不依賴CRO的臨床開發(fā)模型，顯著降低成本，加快從臨床前候選化合物到臨床概念驗證進(jìn)程，時間縮短超過6個月。
百濟(jì)是業(yè)內(nèi)極少數(shù)能夠自主開展全球3期臨床試驗的創(chuàng)新藥企，臨床運(yùn)營高管擁有全球化的視野，在臨床開發(fā)、臨床策略、臨床執(zhí)行方面富有經(jīng)驗。目前全球五大洲臨床開發(fā)團(tuán)隊超過3000 人，正在全球48個國家和地區(qū)執(zhí)行約140余項臨床試驗，大部分項目可以實(shí)現(xiàn)“去 CRO 化”，保證臨床試驗自主、高效、高質(zhì)量地執(zhí)行。
相比海外大藥企，百濟(jì)將中國龐大的受試者群體接入全球臨床科學(xué)生態(tài)系統(tǒng)中，有望極大加速新藥臨床開發(fā)進(jìn)度并降低成本。
百濟(jì)在聯(lián)用場景中發(fā)揮傘狀試驗的乘數(shù)效應(yīng)，即在單獨(dú)一項研究中高效、更低成本地測試多項組合相較標(biāo)準(zhǔn)療法的有效性，目前正在開展晚期和可切除NSCLC以及HNSCC的傘狀試驗。
在肺癌管線上，建立早期臨床階段肺癌資源網(wǎng)絡(luò)（與超過700家全球臨床機(jī)構(gòu)進(jìn)行肺癌試驗合作），并內(nèi)部化臨床試驗?zāi)芰Γ軌驅(qū)崿F(xiàn)快速臨床概念驗證。在多種治療模式中擁有完整一體化的CMC和生產(chǎn)能力，可以快速進(jìn)入臨床。
生產(chǎn)也不依賴CRO，約有750名內(nèi)部員工，極具成本優(yōu)勢與靈活性，生物藥產(chǎn)能將從6.4萬升擴(kuò)大至20萬升，小分子藥物產(chǎn)能將提升至目前的5倍以上。
百濟(jì)高水準(zhǔn)的研發(fā)能力從來不需擔(dān)憂，如果能夠達(dá)成效率與成本的平衡，那就沒有什么可以阻擋公司成為全球Big Pharma。
我們將目睹創(chuàng)新的復(fù)利效果，百濟(jì)在血液學(xué)領(lǐng)域已建立全球領(lǐng)導(dǎo)地位，實(shí)體瘤領(lǐng)域研發(fā)管線日趨豐富，2024年上新的部分項目又將助力百濟(jì)在肺癌領(lǐng)域建立領(lǐng)導(dǎo)地位，隨著每年批量推出新分子，將為百濟(jì)打開多少可能性？
不可限量。
來源：阿基米德Biotech ，作者阿基米德君
