是什么造就了禮來(lái)和諾和諾德“一夜暴富”？
這必是見(jiàn)證醫(yī)藥歷史的一刻。當(dāng)禮來(lái)市值突破5000億美元、諾和諾德突破4200億美元后，單一個(gè)禮來(lái)加諾和諾德，市值或就約等于A股500多家醫(yī)藥股。往里看，兩者在糖尿病領(lǐng)域正在拳拳爭(zhēng)斗，彼此之間競(jìng)爭(zhēng)激烈；但往外看，兩者已一起甩掉一眾藥企，市值還在不斷地“飛升”。8月8日，禮來(lái)的上半年戰(zhàn)績(jī)顯示，其GLP-1R/GIPR雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑Tirzepatide已然成為下一代“藥王”最具潛力的競(jìng)爭(zhēng)者。去年5月獲批，僅2型糖尿病1個(gè)適應(yīng)證，今年上半年就賣(mài)了15億美元，增長(zhǎng)勢(shì)頭遠(yuǎn)超當(dāng)年的O、K兩藥。受此影響，禮來(lái)股價(jià)在當(dāng)天收盤(pán)大漲17%，市值成為全球制藥公司中的NO.1。而諾和諾德幾乎在同一時(shí)間發(fā)布了關(guān)于司美格魯肽的最新研究數(shù)據(jù)，每周一次皮下注射2.4 mg司美格魯肽可使超重或肥胖成人發(fā)生重大不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)降低20%（患者無(wú)糖尿病史），證明了GLP-1在減重和控糖外更多的潛力空間，股價(jià)也因此大漲17%，市值突破4200億美元。兩者均沒(méi)有跨國(guó)藥企營(yíng)收TOP10的體量，諾和諾德的產(chǎn)品領(lǐng)域甚至只能算單一，但他們憑什么？禮來(lái)：既要“稱(chēng)霸”，也要多領(lǐng)域開(kāi)花
今年以來(lái)，禮來(lái)先是突破了4000億美元市值關(guān)卡、成為純制藥企業(yè)全球第一，又花了3個(gè)月時(shí)間繼續(xù)飛升，一躍踢掉5000億美元市值門(mén)檻，靜態(tài)市盈率高達(dá)80倍。大致來(lái)看，禮來(lái)近年來(lái)的股價(jià)一直在爬坡。2019年到2022年底，禮來(lái)股價(jià)漲幅近190%，市值增加了2000多億美元，無(wú)限逼近全球藥企TOP1。如今比A股500多家醫(yī)藥股總市值1/2還多的市值規(guī)模，或許還不是禮來(lái)的天花板。從一家僅有1400美元啟動(dòng)資金的“小作坊”開(kāi)始，禮來(lái)用近150年的時(shí)間來(lái)取制藥的真經(jīng)，難得的是它的沖勁一直在持續(xù)。從歷史沿革來(lái)看，禮來(lái)在抗生素、中樞神經(jīng)、腫瘤、內(nèi)分泌等領(lǐng)域相繼推出了因蘇林、?？虅凇?yōu)泌林、百憂解、再普樂(lè)、擇思達(dá)等一系列重磅藥物。當(dāng)然最值得一提的是，禮來(lái)早在20世紀(jì)初期就成為了胰島素銷(xiāo)售之王，后來(lái)其推出的全球首款人源胰島素和第二代胰島素產(chǎn)品，進(jìn)一步鞏固了在糖尿病市場(chǎng)的地位，并引領(lǐng)了三代胰島素革新。2005年，禮來(lái)推出了全球首個(gè)GLP-1受體激動(dòng)劑艾塞那肽，獨(dú)占這一市場(chǎng)長(zhǎng)達(dá)5年。2010年，禮來(lái)迎來(lái)了諾和諾德這一強(qiáng)勁的對(duì)手，多年來(lái)兩者相互競(jìng)逐霸主之位，拳拳逼迫對(duì)方激發(fā)更大的潛力。而站在禮來(lái)的角度，在先后遇到諾和諾德產(chǎn)品利拉魯肽（2010年獲FDA批準(zhǔn)）、司美格魯肽（2017年獲批）猛攻之后，禮來(lái)總能從短暫的“失意”中保持清醒，基于多年的積累和探索，持續(xù)迭代出下一代更強(qiáng)的產(chǎn)品。2014年，禮來(lái)的度拉糖肽獲批上市，成為了全球第四款上市的GLP-1受體激動(dòng)劑產(chǎn)品。盡管未占到上市先機(jī)，但憑借療效明確、總體安全性良好、使用方便等多個(gè)優(yōu)勢(shì)，其市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力卻十分強(qiáng)勁，2021年成全球“糖王”。但禮來(lái)深知，僅靠度拉糖肽難以防守勁敵。今年上半年，度拉糖肽增長(zhǎng)放緩現(xiàn)象持續(xù)：與去年H1相比，其增速急劇從兩位數(shù)降為了一位數(shù)。然而，禮來(lái)不甘遜色，去年5月推出了GLP-1R/GIPR雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑Tirzepatide，此前該產(chǎn)品在頭對(duì)頭試驗(yàn)中擊敗了司美格魯肽，3個(gè)劑量的Tirzepatide在改善成人2型糖尿病患者的血糖水平和體重方面均優(yōu)于司美格魯肽（1mg）。自Tirzepatide上市以來(lái)，環(huán)比翻倍式的高增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)可謂是前所未有。上市后，Tirzepatide僅花了9個(gè)月時(shí)間實(shí)現(xiàn)了4.83億美元的銷(xiāo)售額。今年1季度，Tirzepatide大賺5.68億美元。然而，到了今年Q2，Tirzepatide銷(xiāo)售額又近乎Q1的兩倍，上半年總體銷(xiāo)售額約15.48億美元。很明顯的一點(diǎn)是，禮來(lái)新獲批產(chǎn)品能夠在很短時(shí)間內(nèi)適應(yīng)節(jié)奏，再迅速轉(zhuǎn)變成迸發(fā)式增長(zhǎng)，承接住同領(lǐng)域老產(chǎn)品的增長(zhǎng)放緩之勢(shì)。值得注意的是，Tirzepatide目前只獲批了二型糖尿病適應(yīng)證。不僅如此，不久前，禮來(lái)研發(fā)的全球首個(gè)GLP-1R/GIPR/GCGR三靶點(diǎn)激動(dòng)劑已啟動(dòng)臨床III期試驗(yàn)。下一個(gè)更大的想象空間，或許仍由禮來(lái)先創(chuàng)。但不同于諾和諾德的“專(zhuān)“和”精“，禮來(lái)還不斷在尋找其它領(lǐng)域的業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)點(diǎn)，力求做到“全面開(kāi)花”，哪怕是某一領(lǐng)域的后來(lái)者，似乎也力求做到后來(lái)者居上。市值躍上頂尖舞臺(tái)的同時(shí)，今年禮來(lái)還向外界釋放了一個(gè)除糖尿病領(lǐng)域之外更值得關(guān)注的亮點(diǎn)：禮來(lái)已拿下阿爾茲海默領(lǐng)域這塊難啃的骨頭，其產(chǎn)品donanemab在治療早期癥狀性阿爾茨海默病(AD)患者的III期研究中達(dá)到了主要終點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)了35%的認(rèn)知衰退緩解，患者進(jìn)入疾病下一階段的風(fēng)險(xiǎn)下降了39%。禮來(lái)表示，該藥物有望在2024年上半年獲批上市。攻克阿爾茲海默領(lǐng)域有多難，有目共睹，輝瑞、羅氏、強(qiáng)生、渤健等藥企無(wú)功而返，近20年全球范圍內(nèi)上市的新藥寥寥。禮來(lái)積極布局這一領(lǐng)域已有數(shù)年，前后共開(kāi)發(fā)了5款藥物，是在AD領(lǐng)域投入最多的企業(yè)之一。遭遇過(guò)數(shù)次失敗，不久前還宣布另一款耗時(shí)十年的AD藥物solanezumab研發(fā)終止，原因是在臨床試驗(yàn)中未能減緩疾病進(jìn)展。這是AD領(lǐng)域的又一階段性勝利，同時(shí)很好地證明了，禮來(lái)在糖尿病以外的領(lǐng)域也已做到了全球靠前的位置。除此之外，禮來(lái)用糖尿病這一支柱業(yè)務(wù)支撐腫瘤、免疫和神經(jīng)科學(xué)三大業(yè)務(wù)的未來(lái)發(fā)展，現(xiàn)在如腫瘤板塊阿貝西利（今年上半年同比增幅近60%）、自免領(lǐng)域依奇珠單抗等產(chǎn)品的銷(xiāo)售額也在迅猛增長(zhǎng)。未來(lái)，手握 “阿爾茲海默+減肥藥”的禮來(lái)，其發(fā)展空間頗具想象空間。近幾年，禮來(lái)年?duì)I收排名一直發(fā)揮穩(wěn)定，處于全球TOP20靠前的位置。研發(fā)投入也穩(wěn)定保持在一個(gè)較高的水平，2022年，禮來(lái)研發(fā)投入約在70億美元，其25%的研投占比高于羅氏、默沙東，在跨國(guó)藥企中排名數(shù)一數(shù)二。厚積薄發(fā)，或許是對(duì)禮來(lái)這家百年藥企最好的注解。諾和諾德：單一糖尿病領(lǐng)域如何撐起4200億美金市值？
截至8月8日美股收盤(pán)，諾和諾德股價(jià)達(dá)189.17美元/股，漲跌幅17.23%，市值達(dá)4236.21億美元，市盈率（TTM）約為47.02，也就意味著其凈利潤(rùn)基本要達(dá)到將近90億美元才能撐起如此之高的估值。當(dāng)然，其實(shí)從諾和諾德近幾年的業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)情況來(lái)看，市場(chǎng)對(duì)它的估值實(shí)至名歸。2018年到2022年，諾和諾德的凈利潤(rùn)一路增長(zhǎng)，從386.28億丹麥克朗（約57億美元）增長(zhǎng)至555.25億丹麥克朗（約82億美元），尤其是在2022年，凈利潤(rùn)增幅高達(dá)16%，可以看到已經(jīng)基本達(dá)到市場(chǎng)預(yù)期。另一方面，諾和諾德在糖尿病領(lǐng)域的貢獻(xiàn)并不亞于其業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)。如果追溯任意一家全球TOP20制藥公司的歷史，每家似乎都有一個(gè)穿越周期的調(diào)整階段，但諾和諾德的歷史，幾乎全是“高光”，沒(méi)有“低谷”。事實(shí)上，諾和諾德的創(chuàng)立就自帶“光環(huán)”，它是全球唯一一家由諾貝爾獎(jiǎng)得主親手打造的MNC。雖然后來(lái)諾和諾德的發(fā)家品種胰島素與其創(chuàng)始人之一的August Krogh所深入研究的毛細(xì)血管的活動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)理關(guān)系不大，但至少這奠定了諾和諾德從基礎(chǔ)科學(xué)走向產(chǎn)業(yè)化的基因。August Krogh從全球第一批胰島素提取物的誕生處多倫多大學(xué)獲得了北歐生產(chǎn)和銷(xiāo)售胰島素的許可后，與丹麥醫(yī)生Hans Christian Hagedorn共同創(chuàng)立了諾德胰島素實(shí)驗(yàn)室公司，他們從牛胰腺中提取了胰島素，并于1923年生產(chǎn)出了歐洲最早的一批胰島素產(chǎn)品。對(duì)胰島素的研發(fā)投入也“貫穿”諾和諾德誕生至今。August Krogh和Hans Christian Hagedorn合伙創(chuàng)立的公司其實(shí)只是如今諾和諾德公司的“一半”諾德公司，諾和公司則是由曾就職于諾德公司的兩位兄弟Harald Pedersen和Thorvald Pedersen在1925年所創(chuàng)辦。雖然此后兩家公司競(jìng)爭(zhēng)不斷，但兩家公司共同的基因依舊是對(duì)胰島素的研發(fā)投入毫不手軟。從擴(kuò)展胰島素產(chǎn)量到延長(zhǎng)有效期，甚至到胰島素注射器的便捷性，研發(fā)面面俱到。后來(lái)的NPH胰島素、Lente系列胰島素以及沿用至今的胰島素注射器Novo Syringe都得益于兩家公司對(duì)于研發(fā)工作的高投入。無(wú)論是在制藥界，還是在任何一個(gè)實(shí)體工業(yè)領(lǐng)域，上下游擴(kuò)充都是實(shí)現(xiàn)利潤(rùn)最大化的一條優(yōu)選之路，諾和、諾德兩家公司也深諳此理。1941年，諾和公司在研發(fā)從動(dòng)物胰腺中提取胰島素的同時(shí)，還提取出了胰蛋白酶，順著這項(xiàng)研究，諾和公司將業(yè)務(wù)延伸到了酶素生產(chǎn)和同一鏈條的抗血栓肝素產(chǎn)品，又向下覆蓋了肝素一次性注射器包裝。逐漸地，諾和公司在全球酶素產(chǎn)業(yè)鏈上也占據(jù)了一席之地。有數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，最巔峰之時(shí)，諾和公司占據(jù)了全球超過(guò)30%的胰島素市場(chǎng)和超過(guò)50%的酶素市場(chǎng)。諾德公司也不例外，它將業(yè)務(wù)擴(kuò)展到了同樣高利潤(rùn)的生長(zhǎng)激素領(lǐng)域，研發(fā)了全球最前沿的重組人源生長(zhǎng)激素。到了20世紀(jì)末，兩家公司合并為諾和諾德公司之后幾乎包攬了全球最先進(jìn)的重組蛋白新藥開(kāi)發(fā)技術(shù)。弱者面對(duì)競(jìng)爭(zhēng)可能自顧不暇，強(qiáng)者則會(huì)迎難而上。GLP-1產(chǎn)品的誕生一直被認(rèn)為是糖尿病治療領(lǐng)域口服小分子藥物和胰島素之外的第三條“陽(yáng)光大道”，市場(chǎng)有過(guò)之而無(wú)不及。雖然在禮來(lái)開(kāi)發(fā)出全球首款GLP-1艾塞那肽對(duì)諾和諾德造成了短時(shí)間的沖擊，但2009年諾和諾德推出利拉魯肽后，局面迎來(lái)大反轉(zhuǎn)，短短幾年就成為當(dāng)時(shí)全球最暢銷(xiāo)的GLP-1產(chǎn)品。而后來(lái)諾和諾德“自己打敗自己”推出了更長(zhǎng)效的司美格魯肽，被稱(chēng)為“史上最好的糖尿病藥物”。此外，諾和諾德其實(shí)也一直都在傳承領(lǐng)域拓展的基因，除了在本就強(qiáng)勢(shì)的生長(zhǎng)激素領(lǐng)域推出迭代產(chǎn)品，以及在心血管領(lǐng)域布局司美格魯肽和Cagrilintide的胰淀素（amylin）類(lèi)似物的復(fù)方合劑CagriSema外，還通過(guò)外部合作的方式構(gòu)建了細(xì)胞療法、RNA和基因療法、核糖核酸干擾（RNAi）等新技術(shù)平臺(tái)，涉足慢性心力衰竭和帕金森病的細(xì)胞療法等疾病領(lǐng)域。其實(shí)總結(jié)來(lái)看，慢病用藥不比抗腫瘤藥物的高溢價(jià)，一家藥企依靠單一慢病領(lǐng)域的產(chǎn)品進(jìn)入全球TOP20行列，“天時(shí)、地利”是一方面，“人和”的成分更不可忽視。隨著現(xiàn)代化進(jìn)程的推進(jìn)，全球老齡化問(wèn)題愈發(fā)嚴(yán)峻，心血管和代謝疾病的市場(chǎng)不可估量，而雖然市場(chǎng)上不乏專(zhuān)利到期能夠長(zhǎng)期用藥的低價(jià)藥品，對(duì)于慢病產(chǎn)品而言，更長(zhǎng)效、副作用更小、使用更便捷的產(chǎn)品需求也成為諾和諾德業(yè)績(jī)“旱澇保收”的支撐條件。然而，長(zhǎng)期的臨床需求“這碗飯”并非人人都能吃得上，諾和諾德對(duì)于心血管和代謝疾病領(lǐng)域長(zhǎng)期的技術(shù)積累才是其吃到市場(chǎng)紅利的關(guān)鍵。
參考資料：
《制藥巨擘的成功密碼》
https://www.sec.gov/ix?doc=/Archives/edgar/data/353278/000162828023001868/nvo-20221231_d2.htm
https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/59478/000005947823000219/q223lillysalesandearningsp.htm
來(lái)源：E藥經(jīng)理人
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