高峰低谷在不斷更替，DS-8201出現(xiàn)后爆火了ADC，現(xiàn)在又輪到RDC了。
一位十多年在CDE擔(dān)任放射、抗腫瘤藥物臨床審評工作的人士譚琳（化名）對核藥（放射性藥物）、RDC（放射性核素偶聯(lián)藥物）的爆紅有些猝不及防，畢竟核藥賽道發(fā)展已經(jīng)百年，國內(nèi)核醫(yī)學(xué)發(fā)展近70年。但近兩年核藥熱度明顯飛漲（尤其是治療藥物），其中RDC交易金額和數(shù)量更是攀升。在譚琳及一些業(yè)內(nèi)人士眼中，核藥頗有“翻紅”之味。不過細(xì)想，隨著放射性化學(xué)、分子生物學(xué)技術(shù)等蓬勃發(fā)展，疊加激勵政策的頒布，該賽道變熱不無道理。而在追求腫瘤精準(zhǔn)診療一體化的時代，RDC作為目前臨床實操中唯一能夠?qū)崿F(xiàn)診療一體化的核藥，自然成為了一顆腫瘤治療“新星”。然而，概念雖已火，但產(chǎn)業(yè)真的準(zhǔn)備好了嗎？譚琳有些擔(dān)憂，連她自己都還是懵的。過去放射性診斷藥物偏多，現(xiàn)在治療性藥物在研項目更多了，但監(jiān)管、法規(guī)、人才等多個環(huán)節(jié)，似乎都還存在不足。她尤其舉例道，“曾有一個項目來我們醫(yī)院開展，我都不知道到底該由放射科、核醫(yī)學(xué)科、還是腫瘤科牽頭，即便想要把這些科結(jié)合起來，執(zhí)行時又發(fā)現(xiàn)多學(xué)科協(xié)調(diào)存在很大的難度。”一家頭部核藥企業(yè)的介入治療核藥產(chǎn)品不久前在國內(nèi)上市，獲批之旅不易還僅是第一道關(guān)，上市之后企業(yè)真正意識到，挑戰(zhàn)才剛剛開始。“對應(yīng)患者去的要么是腫瘤內(nèi)科，要么是腫瘤外科，但儀器設(shè)備屬于放射科，操作又歸核醫(yī)學(xué)科。由于沒有先行標(biāo)準(zhǔn)可參考，要想三科發(fā)揮較好的聯(lián)動效應(yīng)，需要做大量工作。”其負(fù)責(zé)人曾這樣表示。這是細(xì)節(jié)之一，實際上整個核藥產(chǎn)業(yè)鏈尚存在諸多待解的問題，核素供應(yīng)、靶點挖掘、監(jiān)管審批……入局這條賽道的人深知治療型核藥的市場遠(yuǎn)大于診斷，但還有“三萬里”急需遠(yuǎn)行。團(tuán)隊、資質(zhì)、背景、產(chǎn)品、體系——一位投資者曾向E藥經(jīng)理人表示，在這幾方面均有較好儲備的核藥企業(yè)，正如“寶物”一樣被挖掘，這條賽道也逐步吸引了一眾大藥企的加入。先是擁有完整核科技工業(yè)體系和國資背景的企業(yè)高頻出現(xiàn)在各研究報告中。兩家低調(diào)的央企——中國廣核集團(tuán)和中國核工業(yè)集團(tuán)，因旗下布局的核藥子公司，在醫(yī)藥界備受關(guān)注。中國同輻是中國核工業(yè)集團(tuán)的控股子公司，于2011年在原中國同位素有限公司基礎(chǔ)上重組設(shè)立，該企業(yè)是國內(nèi)少有的集研發(fā)、生產(chǎn)、銷售、服務(wù)于一體的核技術(shù)應(yīng)用龍頭企業(yè)，包括核藥、醫(yī)學(xué)診斷、核醫(yī)療裝備等七個業(yè)務(wù)單元，旗下又設(shè)有10多個主要子公司，覆蓋核醫(yī)學(xué)各環(huán)節(jié)業(yè)務(wù)。另外中國廣核集團(tuán)下屬企業(yè)——中廣核技今年2月發(fā)布公告稱，擬投資設(shè)立全資子公司中廣核醫(yī)療健康集團(tuán)有限公司，注冊資本達(dá)10億元人民幣，新設(shè)子公司將對核醫(yī)療業(yè)務(wù)進(jìn)行統(tǒng)籌管理。值得注意的是，另一家老牌核藥企業(yè)——東誠藥業(yè)，在2019年的時候也引入了國資背景戰(zhàn)投方，共同加強(qiáng)在核醫(yī)藥相關(guān)領(lǐng)域的發(fā)展。再是大藥企入場，布局創(chuàng)新核藥產(chǎn)品：
- 2018年迎來了核藥第一波BD合作小高峰（尤其是RDC）。那一年，藥明康德幫助北大分子工程蘇南研究院共同孵化成立了藥明博銳，深受頂級風(fēng)投的青睞。
- 同年，轉(zhuǎn)型創(chuàng)新中的遠(yuǎn)大醫(yī)藥通過收購，獲得了一項關(guān)鍵的核藥產(chǎn)品。近幾年，通過一系列收購、并購、合作，遠(yuǎn)大醫(yī)藥迅速了完成整個核藥產(chǎn)業(yè)鏈的布局，抗腫瘤診療板塊愈發(fā)成為其核心業(yè)務(wù)領(lǐng)域。如以2500萬歐元入股全球最大的醫(yī)用放射性同位素生產(chǎn)企業(yè)之一——ITM；與Telix簽訂合作協(xié)議，獲得多款用于腫瘤診斷的創(chuàng)新型RDC藥物。
- 兩年后，核藥BD合作浪潮再上一個高度。恒瑞正式進(jìn)入該賽道，天津恒瑞成立，其首個放射性精準(zhǔn)治療產(chǎn)品镥[177Lu]氧奧曲肽注射液今年初已獲批臨床。
三是輻聯(lián)醫(yī)藥、核欣醫(yī)藥、艾博茲醫(yī)藥、諾宇醫(yī)藥、晶核生物等一批新銳核藥企業(yè)在2020年及之后迅速成立，并斬獲了較高融資，2015-2016年間成立的核藥企業(yè)在2020年之后的融資動作更是頻頻?！?019年，國內(nèi)專門做核藥的企業(yè)還很少，但現(xiàn)在已經(jīng)有30多家新成立的公司?！鄙鲜鐾顿Y人看到了這一變化。資本寒冬時期的“逆勢而為”，更廣維度見證了這一賽道之“爆”。此前，動脈橙2023年發(fā)布的《核藥行業(yè)白皮書》數(shù)據(jù)顯示，中國核藥領(lǐng)域共69家投資機(jī)構(gòu)布局。尤其在2022年，核藥是創(chuàng)新藥領(lǐng)域過億級融資事件占比最高的細(xì)分賽道，另從投資輪次和頻次來看，2022年處于A輪階段的企業(yè)最多，占比高達(dá)31%。不過，“爆相”還在持續(xù)，核藥的投資熱度似乎還未達(dá)到頂峰。2023年上半年，醫(yī)藥領(lǐng)域最大的一筆市場化融資源自核藥企業(yè)——先通醫(yī)藥。先通醫(yī)藥雖早在2014年由仿制藥戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型做核藥，但正式專注于創(chuàng)新核藥研發(fā)的時間至今不過3、4年。不過在不久前，先通醫(yī)藥宣布完成超11億元人民幣的新一輪融資，不僅如此，2020年之后，無論是C輪、D輪還是E輪，其融資表現(xiàn)均較突出。核藥領(lǐng)域正展現(xiàn)出空前的生機(jī)，而細(xì)看被投資者押注的核藥企業(yè)，最具生命力的無疑是RDC。RDC與ADC或其它偶聯(lián)藥物之間最大的差異便是藥物載荷，不是毒性分子，而是放射性核素，由靶向配體（Ligand）、連接臂（Linker）、螯合物（Chelator）和核素構(gòu)成。RDC主要具備精準(zhǔn)靶向和強(qiáng)效殺傷的優(yōu)勢，在能殺死癌細(xì)胞的同時最大程度地限制對腫瘤細(xì)胞附近正常組織細(xì)胞的損害，療效較好、不良反應(yīng)小，對晚期腫瘤治療至關(guān)重要。最值得關(guān)注的是，RDC可以只更換核素部分，在相關(guān)靶頭和Linker都保持相似的情況下，形成診療一體化的產(chǎn)品，如連接氟[18F]、鎵[68Ga]等形成診斷產(chǎn)品，連接镥[177Lu]、錒[225Ac]形成治療藥物。“See what you treat——診療一體化就是布局RDC最大的driving force，加上偶聯(lián)、標(biāo)記技術(shù)快速取得進(jìn)步和突破，RDC熱度飛漲。”上述頭部企業(yè)負(fù)責(zé)人士告訴E藥經(jīng)理人。“RDC藥物已經(jīng)開始卷了。”兩家核藥企業(yè)向E藥經(jīng)理人傳遞了這一信號，同質(zhì)化趨勢已難以避免。自2016年以來，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了近10款RDC產(chǎn)品，其中8成為診斷藥物，唯2款為治療藥物。但正是源自諾華的這兩款治療藥物，極大加速了國內(nèi)RDC賽道的“淘金熱”，但另一面也促成了藥企扎堆布局的現(xiàn)象。DS-8201帶動ADC藥物爆紅之前，是十余年的批準(zhǔn)“斷檔期”，直到2018年后才有了空前的熱度。RDC亦是如此，國際上RDC研發(fā)起步很早，但賽道真正發(fā)生劇變的時間，跟DS-8201獲批時段差不多。2018年，諾華首款RDC藥物L(fēng)utathera（靶點為SSTR）獲FDA批準(zhǔn)，2022年，諾華又宣布另一RDC產(chǎn)品Pluvicto（靶點為PSMA）上市，兩者均為多肽-核素偶聯(lián)物，且核素均為Lu-177。兩款藥物有著較積極的銷售表現(xiàn)和臨床數(shù)據(jù)。以Pluvicto為例，上市首年，Pluvicto拿下了2.71億美元的營收。此外，Pluvicto獲批用于治療去勢抵抗性轉(zhuǎn)移前列腺癌患者，在mPFS和OS數(shù)據(jù)上，其臨床表現(xiàn)要好于明星PARP抑制劑奧拉帕利。終于有成功案例在前，于是對標(biāo)諾華，眾者開始狂追，也就形成了以下幾方面的“雷同”。靶點扎堆，適應(yīng)證集中。2016年以來，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的RDC核藥要么是PSMA靶點（前列腺特異性膜抗原），要么是SSTR（生長抑素受體），現(xiàn)在大量的創(chuàng)新管線均倚賴于兩者，且專注于腫瘤領(lǐng)域的適應(yīng)證。據(jù)了解，不光是在中國，歐美所有的核藥臨床試驗，大概70%到80%的靶點為PSMA和SSTR。靶向配體一致。RDC覆蓋面理論上來說較為廣泛，可分為抗體偶聯(lián)核素藥物（ARC）、小分子偶聯(lián)核素藥物和多肽偶聯(lián)核素藥物（PRC），但有了諾華兩款藥物在前，現(xiàn)在在研管線多為多肽偶聯(lián)核素藥物。镥[177Lu]這一核素正是研發(fā)主流。因Lu-177具備能量高、射程短、穩(wěn)定性較好等優(yōu)點，擁有較好的成藥性，現(xiàn)階段以此為標(biāo)記藥物的產(chǎn)品成為了研發(fā)頂流。而關(guān)于镥[177Lu]的研究主要針對晚期前列腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的治療。整體來看，現(xiàn)有核藥產(chǎn)品市場已趨于飽和，需要有新的產(chǎn)品進(jìn)行市場規(guī)模突破，但尚還缺乏打破競爭格局的產(chǎn)品。不過，譚琳也對RDC研發(fā)“卷”的現(xiàn)象進(jìn)行了另一種解讀。在她看來，其內(nèi)卷不一定是壞事?！扒坝蠥DC的研發(fā)熱能夠讓大家看到，中國人其實很擅長‘組合’。數(shù)量里出質(zhì)量，在人力物力、資金都擁簇的時候，疊加政策的鼓勵，相信會在不久的未來見到一款BIC或FIC產(chǎn)品。當(dāng)然，還是要拓寬思路，避免同質(zhì)化。更重要的，產(chǎn)業(yè)壁壘亟需突破?！绷硗?，產(chǎn)業(yè)也要保持理性的態(tài)度，核藥新靶點、核素的挖掘與研究需要一定的時間，畢竟一個DS-8201，曾經(jīng)研發(fā)出差異化payload就花了很多年，“而某種程度上來說，RDC研發(fā)難度要高于ADC?！?/span>核藥賽道，行業(yè)普遍關(guān)注在幾個關(guān)鍵性問題上。其一是，為何諾華靶向PSMA和SSTR的兩款RDC成功了？前述藥企負(fù)責(zé)人曾向E藥經(jīng)理人解釋，“諾華兩款藥物的多肽是在天然多肽的基礎(chǔ)上，由科學(xué)家不停優(yōu)化篩選出來的。如靶點為生長抑素受體的Lutathera（镥氧奧曲肽），奧曲肽是一種人工合成的天然生長抑素的八肽衍生物，藥理作用與生長抑素相似?！碧烊坏纳L抑素肽激素與SSTR具有高親和力，但其生物半衰期短，不適合用于顯像或治療。而人工合成的生長抑素類似物既保持了對SSTR的高親和力，也同時延長了生物半衰期。最開始，Lutathera和Pluvicto均采用了高親和力的多肽配體，并以此為基礎(chǔ)不斷改進(jìn)至成藥。不過，篩選并獲得更多針對不同靶點的高親和力、高內(nèi)吞的多肽并不容易。其二是，如果從結(jié)構(gòu)設(shè)計來看，RDC關(guān)鍵部分在哪？與ADC有何區(qū)別？常常說Linker、Payload是ADC藥物研發(fā)成功的關(guān)鍵因素，那么RDC呢？不止一位受訪人士向E藥經(jīng)理人表示，RDC抗體與核素之間由連接臂和螯合物兩部分組成，可視為整體，其對藥物的選擇性、藥動學(xué)、治療指標(biāo)和總體成功有深遠(yuǎn)的影響。但兩者之中，更為關(guān)鍵的因素實際是螯合物（Chelator），金屬核素需要借助螯合劑，通過以DOTA和DTPA為代表的大環(huán)與酸性分子螯合劑偶聯(lián)，但現(xiàn)有螯合劑使用中，腎臟、肝臟代謝還未達(dá)到很好的水平?！叭绻衔锏燃夹g(shù)難題不克服，其實很難將RDC變成下一個ADC?！?/span>而在Payload部分，核素生產(chǎn)和使用都有嚴(yán)格要求，且在特定設(shè)備才可以生產(chǎn)，這也導(dǎo)致了RDC的生產(chǎn)成本較高。其三是，治療性核素正從β核素（以镥[177Lu]為代表）向α核素趨勢遷移，α核素有何優(yōu)勢和問題？在采訪中，多位受訪者表示，不得不提的是，α射線具有更高的效力和更短的射程，能在靶點的有限區(qū)域內(nèi)表現(xiàn)顯著的細(xì)胞毒性效應(yīng)。不過有受訪人士表示，α核素存在一個很大的問題，那就是刺激衰變。此外，α核素在體內(nèi)極不穩(wěn)定，可以在某些器官內(nèi)產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，但這個問題至今在國際上也都沒有解決。其四是，創(chuàng)新核藥的研究多聚焦于腫瘤領(lǐng)域，但在其研發(fā)上，還存在什么難題？核藥開發(fā)在放射抵抗性、劑量限制和腫瘤內(nèi)穿透性上仍存在諸多未解決的壁壘。如在放射抵抗性上，實體瘤放射敏感性低于血液腫瘤；大體積腫瘤容易有缺氧區(qū)域，尤其是壞死中心，限制了療效。劑量限制上，系統(tǒng)給藥后，未結(jié)合的放射性藥物持續(xù)參與血液循環(huán)，放射活度或會限制給藥劑量。腫瘤內(nèi)穿透性上，實體瘤血管結(jié)構(gòu)紊亂，導(dǎo)致靶向不均勻，藥物難進(jìn)入腫瘤血管附近以外的區(qū)域，劑量難以擴(kuò)散到腫瘤內(nèi)部。其五是，現(xiàn)有核藥產(chǎn)品還存在什么缺點？從小分子與大分子核藥維度來看，現(xiàn)有小分子核藥探針雖然在診斷方面有著顯著優(yōu)勢，如分子量小，具有較高的腫瘤穿透性和快速的血液清除率等，但受體內(nèi)代謝過快、腫瘤部位滯留時間過短及分子結(jié)構(gòu)改造空間有限的限制，目前核素治療效果亟待優(yōu)化提升。而在大分子核藥方面，如抗體雖對其表位有很高的親和力和選擇性，但有的具有低實體瘤穿透性和長循環(huán)半衰期的特點，所以血液毒性較高，非腫瘤組織可能會接受大量的輻射劑量。其六是，產(chǎn)業(yè)鏈和監(jiān)管上還存在著哪些問題？這或是當(dāng)下最為關(guān)鍵、最值得關(guān)注的話題，某種程度來上說，這也是極少部分打通了上下游產(chǎn)業(yè)鏈的核藥企業(yè)備受關(guān)注的原因。目前，國內(nèi)醫(yī)用同位素需求量大，年增長率高，但嚴(yán)重缺乏醫(yī)藥同位素供應(yīng)，且自主化產(chǎn)能低、缺口大、嚴(yán)重依賴進(jìn)口，在買賣關(guān)系中處于較弱勢地位，難以掌握定價權(quán)。曾有受訪者提供了一組數(shù)據(jù)，鉬-99、碘-125、碳-14、鍶-90/釔-90還全部依賴進(jìn)口，镥-177有95%為進(jìn)口，碘-131有80%依賴進(jìn)口，鍶-89有90%依賴進(jìn)口。同時，由于核藥半衰期較短，有的半衰期僅有幾小時，無法提前批量生產(chǎn)或進(jìn)行遠(yuǎn)途運輸。現(xiàn)在國內(nèi)雖然擁有了放射性同位素生產(chǎn)所必需的反應(yīng)堆設(shè)計、試驗及運行基礎(chǔ)，但尚未形成較大產(chǎn)能。另一面，雖然近年來核藥中游明顯表現(xiàn)出生機(jī)，但尚未形成研發(fā)能力。在常用的20余種同位素和70種放射性藥物中，國內(nèi)已實現(xiàn)國產(chǎn)化和產(chǎn)業(yè)化的屈指可數(shù)。而在監(jiān)管上，國內(nèi)外對于核藥這類特殊產(chǎn)品的監(jiān)管方式還存在一些差異，國內(nèi)核藥監(jiān)管政策有待更加科學(xué)和明晰。最后，回到文首譚琳所看到的那個矛盾，等到產(chǎn)品商業(yè)化后，有的產(chǎn)品由于沒有現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)可參考，真正的挑戰(zhàn)才剛開始。上市之后的市場準(zhǔn)入、進(jìn)院、醫(yī)院對于安全環(huán)境的保障等都需要共同付出更多的努力，很多時候亟需核醫(yī)學(xué)科、放療科、腫瘤科發(fā)揮較好的聯(lián)動效應(yīng)。當(dāng)然，如何創(chuàng)新核藥的商業(yè)化？回答這個問題，還有較長的路要走。注：文章部分觀點源自E藥經(jīng)理人 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來源：E藥經(jīng)理人 ，作者漆島
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