創(chuàng)新藥必須無(wú)懼行業(yè)巨頭。
ADC“神藥”DS-8201一再展示出超強(qiáng)效果，技驚四座，但不要忘了，有時(shí)候站在前人的肩膀上，才可能實(shí)現(xiàn)更大的成功。
回看ADC的發(fā)展，在國(guó)內(nèi)尚無(wú)幾人關(guān)注ADC技術(shù)的時(shí)候，海外第一三共、Seagen、ImmunoGen等領(lǐng)頭羊就開始深耕這一領(lǐng)域。
如今，這些ADC先驅(qū)們自然也成為了擋在國(guó)內(nèi)藥企面前的一座座高山。但從另一個(gè)角度來(lái)說(shuō)，也正是這些先驅(qū)的技術(shù)“成全”了國(guó)產(chǎn)ADC的發(fā)展。
大部分國(guó)產(chǎn)ADC藥物都是通過(guò)對(duì)第一三共、Seagen、ImmunoGen的技術(shù)平臺(tái)，進(jìn)行改造而來(lái)。
站在前人肩膀上的國(guó)內(nèi)ADC藥企，可以開啟“上帝視角”來(lái)優(yōu)化和改進(jìn)技術(shù)。這也使得，相比不少海外藥企，不少國(guó)內(nèi)ADC藥企正在走向更遠(yuǎn)的地方。
國(guó)產(chǎn)ADC崛起之路也提醒我們，在言必談FIC的當(dāng)下，模仿并不丟人。對(duì)于不少創(chuàng)新藥企而言，更可行的道路或許是，首先要了解行業(yè)巨頭，熟悉它、學(xué)習(xí)它；等時(shí)機(jī)成熟，再考慮如何追趕，甚至是超越它。
因?yàn)?，人類科學(xué)技術(shù)發(fā)展的歷史，本身就是一部宏大的、人類思想火花不斷累積進(jìn)而升華的創(chuàng)新集合。創(chuàng)新藥的發(fā)展也不例外。
/ 01 /
第一三共技術(shù)平臺(tái)的裂縫
第一三共技術(shù)平臺(tái)打造的ADC藥物，在結(jié)構(gòu)上大致都有著以下相同點(diǎn)：
使用馬來(lái)酰亞胺己?；∕aleimido Capronic）作為接頭，甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸（GGFG四肽）作為釋放單元，使用拓?fù)洚悩?gòu)酶作為毒素，藥物抗體比（DAR）一般選擇4或7-8。
基于第一三共ADC平臺(tái)研發(fā)的DS-8201，雖對(duì)乳腺癌展示出了超強(qiáng)的殺傷作用，但這款藥物在安全性上仍有欠缺。其中，最為人詬病的間質(zhì)性肺炎，也在一定程度限制了DS-8201的臨床應(yīng)用。
這也是第一三共ADC技術(shù)平臺(tái)的裂縫所在。
在國(guó)內(nèi)，恒瑞醫(yī)藥、百利天恒、映恩生物等多家藥企，都在第一三共技術(shù)平臺(tái)的基礎(chǔ)上進(jìn)行ADC結(jié)構(gòu)優(yōu)化，以保證藥物等效性的同時(shí)降低藥物毒性。
比如恒瑞醫(yī)藥，其ADC技術(shù)平臺(tái)，針對(duì)第一三共技術(shù)平臺(tái)中的毒素Dxd進(jìn)行了改造優(yōu)化。
具體來(lái)說(shuō)，其研發(fā)的HER2 ADC藥物SHR-A1811使用的毒素SHR9265，是在Dxd酰胺α位引入一個(gè)基團(tuán)得到。毒素SHR9265與按Dxd結(jié)構(gòu)合成的對(duì)照毒素SHR7971，頭對(duì)頭比較表明，SHR9265對(duì)DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I的抑制程度與SHR7971相當(dāng)或稍弱。
在DAR值的設(shè)計(jì)上，SHR-A1811在考慮療效與毒性的平衡問(wèn)題后，最終將DAR定為5.7。與DS-8201相比，這一設(shè)計(jì)在降低SHR-A1811毒性、提升藥物安全性的同時(shí)，也展現(xiàn)出與DS-8201相近的療效。
此前的臨床結(jié)果顯示，SHR-A1811針對(duì)所有患者的客觀緩解率（ORR）為61.6%，其中針對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌患者ORR為81.5%，HER2低表達(dá)乳腺癌患者ORR為55.8%。雖然并非頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)，但SHR-A1811的臨床表現(xiàn)并不遜色。在安全性方面，SHR-A1811在間質(zhì)性肺炎發(fā)生率為3.2%，低于DS-8201。
無(wú)獨(dú)有偶，映恩生物的DB-1303同樣針對(duì)第一三共的Dxd毒素進(jìn)行了改造，映恩生物在Dxd 酰胺α位用一個(gè)環(huán)狀烷烴替換原有的亞甲基?；趯?duì)毒素的優(yōu)化，DB-1303在給藥期和恢復(fù)期的猴子中未觀察到DS-8201表現(xiàn)出的間質(zhì)性肺炎。
DB-1303的表現(xiàn)也獲得了來(lái)自海外的認(rèn)可，此前DB-1303的全球權(quán)益已被授予給了BioNTech。
除了優(yōu)化毒素，還有藥企選擇優(yōu)化ADC的接頭，以提高藥物的穩(wěn)定性，降低脫靶毒性。比如百利天恒，選擇在連接馬來(lái)酰亞胺N的C上接入一段親水性結(jié)構(gòu)單元，增加了接頭的穩(wěn)定性，以減少逆邁克爾加成帶來(lái)的毒素提前脫落。
不難看出，不少國(guó)內(nèi)玩家希望借由第一三共ADC技術(shù)平臺(tái)的裂縫，在ADC市場(chǎng)占據(jù)一席之地。
/ 02 /
超越Seagen之路
除了第一三共，ADC領(lǐng)域的元老公司Seagen的技術(shù)平臺(tái)也是國(guó)內(nèi)玩家跟隨的重點(diǎn)對(duì)象之一。
Seagen的ADC技術(shù)平臺(tái)研發(fā)的ADC藥物，往往使用Mc-VC-PABC可裂解連接子、微管蛋白抑制劑MMAE作為毒素，在偶聯(lián)方式上多選擇半胱氨酸偶聯(lián)。然而，這種偶聯(lián)方式均一性差、穩(wěn)定性差，會(huì)影響藥效及治療窗口。
國(guó)內(nèi)包括邁威生物、石藥集團(tuán)、科倫博泰、榮昌生物、樂(lè)普生物等藥企，都在Seagen技術(shù)平臺(tái)的基礎(chǔ)上，對(duì)偶聯(lián)方式進(jìn)行了優(yōu)化。
比如邁威生物，其第一代的ADC技術(shù)同樣針對(duì)Seagen的ADC技術(shù)路線進(jìn)行改造。具體來(lái)說(shuō)，邁威生物ADC藥物使用的接頭部分不同于傳統(tǒng)MC接頭，采用可同時(shí)連接二硫鍵斷裂后裸露的兩個(gè)巰基的設(shè)計(jì)，以實(shí)現(xiàn)定點(diǎn)偶聯(lián)。
在II期臨床試驗(yàn)中，9MW2821針對(duì)12例尿路上皮癌腫受試者中，ORR達(dá)50%，疾病控制率（DCR）達(dá)100%；6例宮頸癌腫受試者中，ORR達(dá)50%，DCR達(dá)100%。
非頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)對(duì)比Enfortumab vedotin、Sacituzumab govitecan等藥物在這一患者群體中的療效數(shù)據(jù)，9MW2821在ORR方面顯示出了一定的優(yōu)勢(shì)。
石藥集團(tuán)同樣對(duì)Seagen的接頭部分進(jìn)行了優(yōu)化，其采用工程設(shè)計(jì)改造谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)（mTGase），催化抗體谷氨酰胺殘基與NH2-PEG3-VC-PABC linker偶聯(lián)，以實(shí)現(xiàn)定點(diǎn)偶聯(lián)。
目前，石藥集團(tuán)基于這一平臺(tái)研發(fā)的 Claudin18.2 ADC藥物SYSA1801的一期臨床數(shù)據(jù)顯示，針對(duì)Claudin18.2 陽(yáng)性胃癌后線治療人群的ORR和DCR分別為47.1%和64.7%。
科倫博泰的HER2 ADC藥物同樣基于Seagen的ADC技術(shù)改造優(yōu)化而來(lái)，其使用賴氨酸定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)取代了穿透的Mc接頭，從而實(shí)現(xiàn)定點(diǎn)偶聯(lián)，目前A166的上市申請(qǐng)已獲得受理。
值得一提的是，首個(gè)問(wèn)世的國(guó)產(chǎn)ADC藥物，榮昌生物研發(fā)的RC48，同樣是基于Seagen的ADC技術(shù)路線所研發(fā)。這款藥物也獲得了Seagen的認(rèn)可，2021年6月，Seagen以26億美元的總價(jià)拿下了這款藥物的權(quán)益。
看起來(lái)，這些站在海外巨頭肩上的國(guó)內(nèi)ADC玩家，正在走向更遠(yuǎn)的地方。
/ 03 /
站在巨人的肩上前行
國(guó)內(nèi)玩家在ADC領(lǐng)域取得的成績(jī)，市場(chǎng)有目共睹。
過(guò)去一段時(shí)間里，國(guó)產(chǎn)ADC的發(fā)展引得海外大藥企頻頻來(lái)國(guó)內(nèi)掘金。在2021年至2023年5月，國(guó)產(chǎn)ADC出海交易金額已超200億美元。
但實(shí)際上，我們也能看到，國(guó)內(nèi)大部分藥企的ADC藥物并非FIC，反而都是基于海外大藥企的基礎(chǔ)發(fā)展，做出了青出于藍(lán)而勝于藍(lán)的效果。
這也引申出一個(gè)問(wèn)題，在當(dāng)下的大環(huán)境之中，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥是不是一定要做FIC才有出路？答案或許是否定的。
過(guò)去兩年，隨著生物制藥行業(yè)寒冬的降臨，所有人都開始意識(shí)到，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥同質(zhì)化me too藥物過(guò)多，而這些me too藥物實(shí)際上并沒(méi)有太大的價(jià)值。
事情開始由一個(gè)極端走向另一個(gè)極端，me too乃至fast follow藥物都開始遭受厭棄，F(xiàn)IC藥物開始成為資本競(jìng)相追逐的概念。
幾乎所有人都在講究源頭創(chuàng)新和轉(zhuǎn)化，言必談FIC，但很多人容易就此陷入創(chuàng)新誤區(qū)。人們總認(rèn)為創(chuàng)新是在某個(gè)時(shí)間點(diǎn)上某個(gè)人或某些人的突發(fā)奇想，但如果縱觀歷史，就會(huì)發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新更多是創(chuàng)新者在前人不斷摸索積累下，站在巨人肩膀上的產(chǎn)物。
回歸理性，放眼海外來(lái)看，F(xiàn)IC藥物從基礎(chǔ)研究到轉(zhuǎn)化為藥物上市，起碼需要十幾年的時(shí)間；更重要的是，F(xiàn)IC藥物的誕生需要堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)科學(xué)作為底層支撐。在歐美，有大量頂尖醫(yī)學(xué)研究所，有大批的醫(yī)師科學(xué)家群體，可以讓這個(gè)創(chuàng)新體系不斷運(yùn)轉(zhuǎn)。
而在國(guó)內(nèi)，這樣的體系尚不完善。即便將所有資源都傾斜到FIC藥物的研發(fā)中，也未必能獲得最優(yōu)解。對(duì)于大部分創(chuàng)新藥企來(lái)說(shuō)，如果借助大藥企在某一領(lǐng)域打下的基礎(chǔ)，或許更容易做出具備BIC性質(zhì)藥物。
說(shuō)得更直白點(diǎn)，站在巨人的肩膀上，能夠看得更遠(yuǎn)。
事實(shí)上，當(dāng)我們回顧日本大藥企的誕生過(guò)程時(shí)，也不難發(fā)現(xiàn)，它們走的便是這樣一條路。比如武田制藥，最開始也是靠著仿制藥起家，然后不斷升級(jí)從me too到me better，再到BIC/FIC，最后到如今成為一家跨國(guó)大藥企。
對(duì)于如今的中國(guó)創(chuàng)新藥企來(lái)說(shuō)，這一經(jīng)驗(yàn)仍然適用，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企的崛起之路，未必只有FIC一條路。從模仿到改造再到超越的路線，看起來(lái)依舊具備可行性。
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