創(chuàng)新藥國際化又一重磅

創(chuàng)新藥將是今后最具活力的行業(yè),高景氣機會層出不窮,其中,CLDN18.2是景氣度最高的靶點之一。

CLDN18.2靶點沒有成藥風險,但尚未有新藥上市,中美潛在市場空間均超過200億人民幣。誰能趕在前三上市,將享受巨大的先發(fā)紅利。安斯泰來CLDN18.2單抗Zolbetuximab一線治療胃癌臨床III期研究獲得成功,有望明年初率先獲批上市。創(chuàng)勝集團自研產(chǎn)品Osemitamab(TST001)位居CLDN18.2靶點藥物臨床進度全球第二,中國第一。

10月4日,美國FDA批準創(chuàng)勝集團TST001一線治療胃╱胃食管結(jié)合部腺癌開展全球III期關(guān)鍵性臨床試驗,這是國產(chǎn)創(chuàng)新藥出海的重要進展,有望重塑全球胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者的治療模式。

在FDA提高審評標準,以及創(chuàng)新藥流行臨床早期BD海外權(quán)益之后,創(chuàng)勝集團是中國biotech中少數(shù)幾家自主開展全球III期臨床的公司之一,并且TST001具備顯著差異化優(yōu)勢,有能力與跨國企業(yè)FIC藥物正面競爭一線療法,從而成為最重磅的出海創(chuàng)新藥之一。

TST001蘊藏的爆發(fā)力也意味著港股18A是藏龍臥虎之地,有著層出不窮的潛力等待被發(fā)現(xiàn)。


01 

為何必須搶得CLDN18.2先機?

市場空間:

CLDN18.2 在多種原發(fā)性惡性腫瘤及其轉(zhuǎn)移灶中異常激活和過度表達,尤其在胃癌、胰腺癌中的表達率較高,達到 60% 以上。

胃癌是中國的高發(fā)癌種,據(jù)WHO 2020年度數(shù)據(jù),發(fā)病率和死亡率均在中國居于第 3 位,在全球占比超過 40%。

一項在中國患者中開展的研究顯示,超過80%的CLDN18.2陽性患者的PD-L1處于低表達水平(CPS<5),意味著這部分患者(包括胃癌患者)可能無法從PD-1/PD-L1療法中獲益,而CLDN18.2靶點藥物將滿足這部分未滿足的臨床需求。

據(jù)灼識咨詢預測,美國CLDN18.2抑制劑市場規(guī)模預計2035年達到40.4億美元,中國CLDN18.2抑制劑市場預計2035年達到37.4億美元。

競爭格局:

作為潛力最大的新興靶點之一,CLDN18.2吸引眾多藥企競逐。

據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫,截至今年7月,全球139 個CLDN18.2靶點項目中已有72個進入臨床階段,其中51個有中國藥企的身影。

海外藥企會主動避免在同靶點藥物上扎堆,主流競爭格局為3家左右,這是監(jiān)管和價值觀合力引導的結(jié)果。在國內(nèi)去同質(zhì)化新政推動下,排序靠后管線的商業(yè)化空間將逐步被堵死,雖然競爭格局暫時無法達到海外水平,但只有同靶點同適應(yīng)癥前三才能獲得主要市場份額。

CLDN18.2成藥前景確定,安斯泰來Zolbetuximab一線治療胃癌臨床III期研究獲得成功,已遞交美國上市申請并獲優(yōu)先審評,PDUFA日期為2024年1月12日。

創(chuàng)勝集團TST001領(lǐng)先競品一大截,是全球第2款進入III期的CLDN18.2靶點藥物,也是唯一進入III期的國產(chǎn)CLDN18.2靶點藥物,而國內(nèi)靶向CLDN18.2的單抗、雙抗、ADC、CAR-T大部分還處于早期階段,并且扎堆于后線治療。

TST001的優(yōu)勢不僅在于進度領(lǐng)先。


02 

為何敢與安斯泰來競爭一線療法?

創(chuàng)勝集團TST001適應(yīng)癥對標安斯泰來Zolbetuximab,選擇在G/GEJ腺癌的一線療法主戰(zhàn)場上正面硬剛。

底氣在于TST001可覆蓋CLDN18.2高表達、中表達、低表達患者群體,市場空間更大,而Zolbetuximab能夠帶來獲益的患者群體局限于CLDN18.2高表達。

安斯泰來Zolbetuximab III 期臨床GLOW研究,共納入 507 名 CLDN18.2 高表達(表達水平≥75%)初治 G/GEJ 腺癌患者,結(jié)果顯示達到主要研究終點,與安慰劑組相比,Zolbetuximab聯(lián)合 CAPOX (卡培他濱 + 奧沙利鉑)將疾病進展或死亡風險降低31.3%(HR=0.687;95% CI: 0.544-0.866;p=0.0007),治療組的中位PFS(無進展生存期)為 8.21 個月。

創(chuàng)勝集團于ASCO公布TST001聯(lián)合CAPOX一線治療不同CLDN18.2表達水平的晚期胃癌I/II期臨床研究數(shù)據(jù),所有劑量組接受治療后,預計中位緩解持續(xù)時間為9.9個月,預計中位 PFS為9.5個月,且可覆蓋一線胃癌55%的病人!

Zolbetuximab在針對G/GEJ腺癌患者的II期FAST研究中未能顯著改善CLDN18.2中等表達患者人群的PFS和OS,因此安斯泰來在III期研究中設(shè)置CLDN18.2表達水平需要≥75%的入組門檻。據(jù)安斯泰來III期臨床數(shù)據(jù),僅約38%一線胃癌患者的腫瘤細胞會高表達CLDN18.2,這意味著Zolbetuximab覆蓋的患者群體較有限。

TST001與靶點CLDN18.2結(jié)合的親和力至少是Zolbetuximab的十倍以上,且Fc片段進行去除核心巖藻糖(Fucose)的修飾,進而增強抗體與NK細胞表面激活型受體FcγRIIIa的結(jié)合能力,ADCC效應(yīng)是Zolbetuximab的上百倍,能覆蓋CLDN18.2低表達的患者群體。

在臨床開發(fā)策略上,TST001放寬入組患者的CLDN18.2表達水平,在劑量擴展階段接受6mg/kg 劑量治療的49 例患者中,其中 41 例患者CLDN18.2陽性(高表達9例,中表達13例,低表達19例),8例患者未進行腫瘤檢測(CLDN18.2表達未知)。創(chuàng)勝集團將于今年10月ESMO大會上公布上述49個擴展組病人的臨床數(shù)據(jù)更新。2023 ASCO大會已展示TST001較高的安全性,不良反應(yīng)多為1~2級,發(fā)生在前2個療程。

在患者基數(shù)龐大的肺癌及缺乏有效治療方案的“癌癥之王”胰腺癌領(lǐng)域,TST001也有較大潛力。今年3月,TST001治療胰腺癌獲得FDA孤兒藥資格認定。


03 

為何大單品不是曇花一現(xiàn)?

雖然生物科技蘊藏著彈性最大的投資機會,但認知門檻極高。經(jīng)過這兩年的市場教育,我們知道Biotech的基本面包括融資能力、BD能力、商業(yè)化能力,最核心仍然是技術(shù)平臺能力。

率先開發(fā)出針對CLDN18.2這樣一個高度保持的跨膜蛋白的高親和力抗體TST001并去除其Fc片段上的巖藻糖,體現(xiàn)出創(chuàng)勝集團高超的分子結(jié)構(gòu)設(shè)計能力,這基于創(chuàng)勝集團獨有的免疫耐受屏障突破(IMTB)技術(shù)平臺。

IMTB 技術(shù)平臺可獲得具有經(jīng)擴展的表位多樣性、差異化的生物特性及強大的 CMC 特性的先導候選抗體,增強成藥性。

TST001不是曇花一現(xiàn),IMTB 技術(shù)平臺已持續(xù)輸出TST003、TST004、TST010、TST012、TST013、TST008、TST801。創(chuàng)勝集團管線資產(chǎn)主體是具有全球權(quán)益的自研分子。

TST003有潛力成為同類首創(chuàng)靶向Gremlin1抗體,也將走國際化路線,在檢查點抑制劑耐藥的難治性實體瘤(包括去勢抵抗性前列腺癌、微衛(wèi)星穩(wěn)定轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌)的人源性組織異種移植腫瘤模型中,展現(xiàn)出有前景的單藥和聯(lián)用活性,有望成為去勢抵抗性前列腺癌及微衛(wèi)星穩(wěn)定型MSS腸癌這類存在高度未滿足醫(yī)療需求癌癥的變革性療法。

慢病管線具有高度差異化,聚焦骨科和腎病中未滿足醫(yī)療需求的大適應(yīng)癥。

骨質(zhì)疏松癥是WHO定義的十大慢性病之一,我國患病人數(shù)約9000萬。RANKL抑制劑地舒單抗是目前治療骨質(zhì)疏松癥的主流生物制劑,但只能抑制骨骼吸收。創(chuàng)勝集團抗硬骨素單抗TST002具有增強骨合成代謝和抗骨吸收的雙重作用,能夠快速提升骨骼密度和增加骨骼強度,今年7月進入II期臨床,進度靠前,且競爭格局寬松。目前國內(nèi)尚無抗骨質(zhì)疏松硬骨素(SOST)單抗獲批上市。

TST004是一款靶向MASP-2單抗,2022年10月臨床試驗申請獲FDA批準,用于治療IgA腎病。國內(nèi)布局MASP-2單抗的藥企較少。

與大部分Biotech不同的是,創(chuàng)勝集團還具備CMC及CDMO生產(chǎn)平臺能力,可加快產(chǎn)品進入臨床/市場的速度,降低生產(chǎn)風險,降低商品成本。

2023H1,CDMO業(yè)務(wù)收入3608萬元,同比增長65.8%,新增CHO細胞培養(yǎng)基開發(fā)服務(wù)、ADC的CMC開發(fā)能力,新增超過12名客戶,在首個產(chǎn)品商業(yè)化之前已初具造血能力。

創(chuàng)勝集團TST001進入全球III期臨床的時機絕佳,恰好于安斯泰來Zolbetuximab獲批前啟動,可大幅降低研發(fā)開支。而后來者要想搶占一線胃癌市場,可能需要頭對頭挑戰(zhàn)Zolbetuximab+化療組合,入組人數(shù)和開發(fā)成本也會大幅增加。

TST001處于有利的競爭地位,憑借差異化優(yōu)勢及一線療法布局,有望成為繼澤布替尼、西達基奧侖賽之后又一個重磅出海創(chuàng)新藥。

來源:阿基米德Biotech ,作者阿基米德君

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