當越來越多明星Biotech選擇賣身：搖擺、光環(huán)和時機

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縮水60億美金也要賣身

在短短一年時間里，Mirati從KRAS抑制劑領域的明星企業(yè)，變成了一臺開足馬力運作的“碎鈔機”。

一年前，因為在KRAS領域的先發(fā)優(yōu)勢，Mirati是不少大藥企心中的絕佳并購標的。KRAS是人類歷史上第一個被發(fā)現(xiàn)的致癌基因RAS基因突變的一個重要分支，KRAS基因突變又被分成了諸多細分子集，包括G12C、G12D、G12V突變等等。

其中KRAS G12C靶點具有廣泛適用性，可以作用于非小細胞肺癌、結直腸癌等不同腫瘤，據(jù)弗若斯特沙利文預測，全球KRAS G12C突變陽性藥物市場將快速增長，從2022年的7億美元增長到2030年的148億美元。

單從這一數(shù)字來看，KRAS G12C抑制劑的想象空間不容小覷。這一點，也體現(xiàn)在投資者對全球首款問世的KRAS G12C抑制劑Sotorasib的信心上，此前華爾街分析師預測，安進Sotorasib全球年銷售額在2029年將達到28億美元。

作為KARS靶點領域另一先行者的Mirati，也同樣倍受資本的狂熱追捧。2020年，Mirati股價一度達到249美元/股，市值突破170億美元。

而Mirati核心管線不過兩款KRAS靶向藥，一款KRAS G12C抑制劑MRTX849，2022年12月這款產品獲批上市成為全球第二款KRAS G12C抑制劑；另一款KRAS G12D抑制劑MRTX1133處于臨床一期階段。此外，Mirati還擁有RTK抑制劑Sitravatinib和PRMT5抑制劑的臨床管線。

由于Mirati在KRAS領域的領先地位，這家公司一直以來并不缺乏求購者。早在2021年，英國《金融時報》就報道稱，默沙東有意并購Mirati。

到了2022年，Mirati再度成為并購交易的熱門標的。摩根大通分析師預測，可能參與Mirati并購的公司包括輝瑞、阿斯利康、百時美施貴寶等缺乏KARS產品的大藥企。

在一眾藥企的追捧下，分析師預測這家公司最終并購的價格可能為每股185美元至200美元，總價值為105億美元至120億美元。

然而，令人意想不到的是，曾經令人追捧的Mirati，如今卻以極低的價格賣身給了百時美施貴寶。

10月8日，百時美施貴寶發(fā)布公告，以每股58美元的現(xiàn)金收購Mirati，總股本價值為48億美元。這一價格相比于一年前的市場估價，縮水近一半。

Mirati低價賣身實際上也是創(chuàng)新藥寒冬下，一眾biotech的艱難生存縮影。生物制藥寒冬疊加創(chuàng)新藥研發(fā)極大的不確定性，即使是這些明星biotech，也失去了前進的動力與堅持的信念。

對它們來說，當下賣身或許是最穩(wěn)妥也是最合適的選擇。

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KRAS G12C不斷下調的預期

回到Mirati來說，拋開市場環(huán)境不談，在過去一年時間里，其所面臨的最大變故，或許就是人們對KRAS G12C抑制劑的“濾鏡”逐漸褪去。

事實上，KRAS G12C抑制劑的發(fā)展并不如大多數(shù)人所預期的一樣順利。

在2022年ADCO大會上，Mirati公布了Adgrasib單藥治療KRAS G12C突變非小細胞肺癌的臨床試驗數(shù)據(jù)，43%的客觀緩解率（ORR）、5.6個月的中位無進展生存期（PFS）、12.6個月的中位總生存期（OS）算不上驚艷。

但高達97%的治療相關不良事件（TRAE），其中50名（43%）的嚴重程度為3/4級，卻讓人無法忽視。較大的副作用決定了這款藥物單藥很難成為KRAS G12C領域的BIC藥物。

Mirati選擇試圖通過聯(lián)合療法，提升Adgrasib藥效，但這條路走得也并不順利。

5月24日，Mirati宣布Adgrasib與Opdivo聯(lián)合治療相比多西他賽化療沒有顯著提高二線/三線NSQ-NSCLC患者的生存期。

這也就意味著，在這項名為SAPPHIRE的研究中，Adgrasib沒有達到OS的主要終點。令人失望的SAPPHIRE結果，促使Mirati終止了在亞太地區(qū)以外的所有Adgrasib開發(fā)。

兩個月后，Mirati再次宣布，歐盟拒絕了Adgrasib用于治療KRAS G12C突變的晚期非小細胞肺癌患者。

一盆盆冷水澆下來，投資者對于KRAS G12C的期待也幾近消失殆盡。

并且，這可能不僅是Adgrasib一款藥物的問題，而是KRAS G12C賽道的問題。因為，從目前的情況來看，在這條賽道上的另外一款已上市的KARS抑制劑Lumakras，表現(xiàn)同樣難以令人滿意。

作為全球第一款上市的KARS抑制劑，安進的Lumakras一度被寄予厚望。但是，2021年、2022年Lumakras銷售額分別為0.9億美元和2.85億美元，低于華爾街分析師早前的預測。

而就在幾天前，F(xiàn)DA舉行了ODAC會議上，討論Lumakra是否可以從加速批準轉為完全批準。

令人惋惜的是，這款明星產品并未通過此次ODAC大考。會議最后，專家組以2票贊同，10票反對的結果，認為Lumakra的III期驗證臨床的PFS結果無法被可靠解釋，且次要終點OS又未能體現(xiàn)出顯著性，因而Sotorasib的療效存疑。

雖然，Lumakra被質疑的原因是Lumakra在臨床研究執(zhí)行過程有問題，導致PFS數(shù)據(jù)不可信，但作為KRAS G12C賽道的先驅，Lumakra的遭遇無疑也令整個賽道蒙上了陰影。

對Mirati來說，Lumakra收到FDA的否定票，可能會帶來彎道超車的機會，也有可能帶來更艱難的考驗。

盡管市場對KRAS G12C的預期不斷下調，但Mirati當下所處的情況還遠沒有到危急到必須賣身的時刻，因為Mirati賬上現(xiàn)金充裕，且還有一款藥物已經獲批上市，足夠其撐下去。

但在如今容不得犯錯的大環(huán)境下，即便是Mirati這樣的明星biotech，也沒有信心以身犯險。

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新藥研發(fā)不相信“光環(huán)”

時機真的很重要。

生物醫(yī)學是研究人類自身的終極命題，這是最不隨周期變化的一個產業(yè)。當然，在前進之中一定會波動，但追求生命健康是一個長期的剛需。換句話說，生物制藥不會一直被寒冬籠罩。

只是，當寒氣不斷蔓延，沒有人可以判斷這個寒冬會持續(xù)多久。而在市場好的時候，biotech還有機會再度向市場融資，及時糾正方向開啟新的藥物研發(fā)、不斷試錯；但在市場不好的時候，資源只會向頭部集中，留給biotech的試錯機會則快速消失。

從Mirati賣身的經歷來看，明星biotech似乎也被逼到了墻角。

這再次提醒我們，創(chuàng)新藥研發(fā)的殘酷真相。新藥研發(fā)，本就是一個充滿了不確定性、需要不斷試錯的過程，很少有創(chuàng)新藥研發(fā)能夠從臨床一期到臨床三期一帆風順。在成功失敗的交織中向前，才是大多數(shù)創(chuàng)新藥相同的前進之路。

所以，在當下這種并不友好創(chuàng)新藥環(huán)境中，biotech一旦嗅到危險，選擇最穩(wěn)妥的著陸方式——賣身，無可厚非。

在biotech創(chuàng)業(yè)的途中，成功者永遠是少數(shù)。無論過去頭頂多少光環(huán)，首先要學會的，是做取舍以適應新的變化。

不久前NASH領域明星企業(yè)Intercept，以每股19美元作價不到8億美元的價格將奧貝膽酸和其他在研項目移交給制藥公司Alfasigma的做法就是如此。由于其拳頭產品奧貝膽酸的上市申請已經遭到過一次FDA的拒絕，在巨大的不確定性面前，Intercept失去了繼續(xù)單打獨斗的信心。

退一步來說，對于單打獨斗的biotech來說，即便最終藥物成功上市了，biotech的處境仍然如履薄冰。

這一點，美國的Clovis便是一個最好的案例。2016年12月，F(xiàn)DA批準Clovis的rucaparib上市用于治療晚期BRCA突變的卵巢癌，這也是全球第二款上市的PARP抑制劑藥物，其市值也隨之一路達到144億美元。

然而，由于商業(yè)化能力不足，2019年開始Rubraca的銷售收入就開始停滯甚至下降，以至于公司入不敷出，最終，Clovis也走上了裁員、貸款、破產的道路。

當然，在不斷收緊的融資環(huán)境下，看不到前路的biotech其實沒有太多選擇，要么節(jié)衣縮食茍著，要么賣身，借助大藥企的力量，讓創(chuàng)新藥研發(fā)獲得更大的確定性。

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