重磅降脂藥博弈:國內(nèi)外藥企的極限攻守

生態(tài)持續(xù)向好、創(chuàng)新持續(xù)深入,國內(nèi)藥企與海外藥企的博弈場(chǎng)面將會(huì)越來越多。商場(chǎng)如戰(zhàn)場(chǎng),對(duì)于所有入局者來說,現(xiàn)實(shí)是殘酷的。


勝敗乃兵家常事,無論勝利與否,都有其獨(dú)特意義。一場(chǎng)場(chǎng)商戰(zhàn),對(duì)于藥企來說是歷練,對(duì)于行業(yè)來說則是參考、學(xué)習(xí)樣本。


眼下,一場(chǎng)國內(nèi)外藥企的極限攻守戰(zhàn),正在降脂藥PCSK9靶點(diǎn)領(lǐng)域上演。


作為降脂領(lǐng)域的希望之星,PCSK9單抗備受國內(nèi)外藥企關(guān)注。在國內(nèi)市場(chǎng),海外藥企做好了作戰(zhàn)準(zhǔn)備,以大幅降價(jià)進(jìn)入醫(yī)保的代價(jià),做足了守住先發(fā)優(yōu)勢(shì)的姿態(tài)。


而信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥、康方生物、君實(shí)生物等國內(nèi)藥企,也已發(fā)起總攻。對(duì)于它們來說,在這場(chǎng)戰(zhàn)役中突圍并不容易,既要撕開海外藥企的防守線,也要應(yīng)付國內(nèi)藥企的“內(nèi)卷戰(zhàn)”。


毫無疑問,這會(huì)是一場(chǎng)精彩的極限攻守戰(zhàn)。


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開局內(nèi)卷


患者群體規(guī)模龐大的降血脂藥物,一直是各大藥企必爭之地,大戰(zhàn)也早已悄然在PCSK9領(lǐng)域打響。


PCSK9可以與LDL-R結(jié)合,導(dǎo)致后者加速降解。LDL缺少受體導(dǎo)致其攜帶的LDL-C無法被肝臟清除,人體內(nèi)的“壞膽固醇”含量也就自然而然升高了。


機(jī)理明確,那么針對(duì)PCSK9靶點(diǎn)的藥物研發(fā),思路也就非常清晰。在海外,安進(jìn)的依洛尤單抗、賽諾菲的阿利西尤單抗早已上市,其中依洛尤單抗在2021年就已經(jīng)是重磅炸彈藥物。


在這一背景下,國內(nèi)藥物圍獵PCSK9靶點(diǎn)的行動(dòng)在加速進(jìn)行。


今年8月16日,信達(dá)生物PCSK9抑制劑托萊西單抗注射液獲批上市,用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥(包括雜合子型家族性和非家族性高膽固醇血癥)和混合型血脂異常。


這是首個(gè)上市的國產(chǎn)PCSK9抑制劑。這也預(yù)示著,一場(chǎng)圍繞PCSK9靶點(diǎn)的國產(chǎn)化大戰(zhàn),正式拉開序幕。


信達(dá)生物之后,恒瑞醫(yī)藥、康方生物、君實(shí)生物三家藥企的PCSK9單抗均已申請(qǐng)上市。其中,君實(shí)生物的昂戈瑞西單抗于今年4月份申報(bào)上市,恒瑞醫(yī)藥的瑞卡西單抗、伊努西單抗上市申報(bào)時(shí)間均為6月份。


作為首個(gè)上市的PCSK9抑制劑,托萊西單抗的先發(fā)優(yōu)勢(shì)卻是相對(duì)有限的。由于其上市時(shí)間為今年8月份,錯(cuò)過窗口期只能在明年參加醫(yī)保談判。


托萊西單抗上市周期為14個(gè)月,樂觀情況下,3位競爭對(duì)手的藥品上市在明年6月份之后,那么托萊西單抗能夠占據(jù)1年的醫(yī)保優(yōu)勢(shì);


悲觀情況下,若后續(xù)3款競對(duì)藥品均能夠在明年6月底之前獲批,意味著它們也將能壓線進(jìn)入明年的醫(yī)保談判,如此一來,白熱化的競爭也將提早開啟。


而對(duì)于國產(chǎn)PCSK-9抑制劑來說,競爭或許不局限于國內(nèi)對(duì)手,還包括不容小覷的海外藥企。


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外來壓制


就當(dāng)前而言,國內(nèi)企業(yè)面臨上市即受到“壓制”的局面。


與進(jìn)口藥物一貫的昂貴價(jià)格不同,為了應(yīng)對(duì)國內(nèi)藥物的競爭,近年來,進(jìn)口藥物在價(jià)格層面變得相對(duì)友好。阿利西尤單抗和依洛尤單抗在國產(chǎn)創(chuàng)新藥上市之前,都走上了“以價(jià)換量”的道路。


其中,依洛尤單抗從之前的1298元/支(140mg/支)降到了283元/支,阿利西尤單抗也從之前的998元/支(75mg/支)降到了306元/支。


降價(jià)之后,阿利西尤單抗月治療費(fèi)用折合612元,依洛尤單抗則在567元左右。


在自費(fèi)15%的比例下,患者的負(fù)擔(dān)實(shí)際上并不高。這無疑在定價(jià)層面,給國內(nèi)藥物形成了一定的壓制。參考過去“國產(chǎn)替代”創(chuàng)新藥的價(jià)格,超過進(jìn)口藥價(jià)基本不大可能。


實(shí)際上,在定價(jià)受限的同時(shí),國內(nèi)藥物當(dāng)前還處于適應(yīng)癥劣勢(shì)的地位。當(dāng)前,阿利西尤單抗和依洛尤單抗在國內(nèi)均已經(jīng)上市降低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)、原發(fā)性高膽固醇血癥(包括雜合子型家族性高膽固醇血癥)和混合型血脂異常的適應(yīng)癥;依洛尤單抗還被批準(zhǔn)用于成人或12歲以上青少年的純合子型家族性高膽固醇血癥。


而對(duì)于國產(chǎn)藥物來說,適應(yīng)癥的拓展還需要一定的時(shí)間。當(dāng)前,托萊西單抗還只是用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥(包括雜合子型家族性和非家族性高膽固醇血癥)和混合型血脂異常。


面對(duì)進(jìn)口PCSK9單抗的競爭,目前國產(chǎn)創(chuàng)新藥在適應(yīng)癥方面落后,價(jià)格方面也難有大優(yōu)勢(shì),再加上在處方渠道失去先發(fā)優(yōu)勢(shì),要想后來居上無疑要充分發(fā)揮謀略優(yōu)勢(shì)。


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代際逼迫


當(dāng)然,面對(duì)已經(jīng)上市的進(jìn)口PCSK9單抗,國產(chǎn)創(chuàng)新藥也并非全無勝算。


單抗療法需頻繁注射維持療效,患者依從性并不十分理想。PCSK9 單抗可能需要2-3周注射一次,以維持血漿游離 PCSK9活性被抑制,因此患者依從性不十分理想。


一項(xiàng)納入6151例使用PCSK9單抗患者的回顧性研究顯示,52.2%的患者在開始治療后,1 年內(nèi)至少30天中斷治療,44%的患者在使用PCSK9單抗1年后,中斷了所有降脂治療。


而與其他進(jìn)口PCSK9抑制劑相比,托萊西單抗具有長效潛力,潛在給藥間隔可達(dá)6周甚至8周,具有一定的依從性優(yōu)勢(shì)。


不過,在海外藥企對(duì)國內(nèi)市場(chǎng)愈發(fā)重視的當(dāng)下,國產(chǎn)創(chuàng)新藥依然不可避免會(huì)遇到一些依從性更高的療法的挑戰(zhàn)。


首先,是諾華的siRNA療法Leqvio。根據(jù)臨床數(shù)據(jù),在前三個(gè)月完成兩次注射后,患者接下來只需要每半年注射1次,就能維持降脂效果。相比之下,Leqvio在依從性方面無疑更勝一籌。


目前,Leqvio已經(jīng)在國內(nèi)申請(qǐng)上市。不過,在依從性勝出的同時(shí),Leqvio價(jià)格方面并無優(yōu)勢(shì)。因此在國內(nèi)市場(chǎng),Leqvio能夠帶來多大挑戰(zhàn)還有待觀察。


其次,是口服的小分子藥物。小分子,尤其是口服生物可利用的小分子抑制劑,由于成本優(yōu)勢(shì)與給藥便利性,往往具有極高的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值。


盡管從機(jī)制來看,PCSK9蛋白與LDLR的結(jié)合界面相對(duì)較大,小分子接觸面積有限,研發(fā)難度較大,但突圍者即將出現(xiàn)。


當(dāng)前,默克的MK-0616有望成為首款口服PSCK9抑制劑。MK-0616是一種大環(huán)多肽分子,可以抑制PCSK9與低密度脂蛋白受體之間的相互作用,從而讓更多的LDLR可以回到細(xì)胞表面。


在開發(fā)層面,MK-0616基本保持中國臨床與全球臨床同步的節(jié)奏。MK-0616后續(xù)的臨床結(jié)果,以及商業(yè)化節(jié)奏,或許是這場(chǎng)國內(nèi)外藥企攻守戰(zhàn)中最大的變數(shù)。


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總結(jié)


圍繞著PSCK9靶點(diǎn),國內(nèi)外藥企正在上演極限攻守。


盡管國產(chǎn)創(chuàng)新藥后來居上有一定的難度,但包括托萊西單抗在依從性等方面的迭代優(yōu)勢(shì),加之國內(nèi)藥企的主場(chǎng)作戰(zhàn)優(yōu)勢(shì),PSCK9單抗的競爭格局走向如何,還有待時(shí)間給出答案。


當(dāng)然,隨著入局者的增多,機(jī)會(huì)只屬于真正的強(qiáng)者,留給后來者突圍的窗口期已經(jīng)大幅縮窄。這也是這場(chǎng)戰(zhàn)事的殘酷之處。


而立足未來,這也不僅僅是PCSK9單抗的遭遇,也將是更多熱門靶點(diǎn)遇到的狀況。對(duì)于國內(nèi)創(chuàng)新藥行業(yè)來說,如何在空間被持續(xù)壓縮的市場(chǎng)突圍一直是必答題。


所有藥企在解題的同時(shí),還需要反思進(jìn)化。因?yàn)?,?chuàng)新藥的發(fā)展,需要打破過去的邏輯。


來源:氨基觀察 ,文/黃愷

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