香港股票以前真的有露天交易。
1891年，香港第一家證券交易所成立，戴著禮帽的洋經(jīng)紀們，經(jīng)常站在交易所的馬路邊進行股票交易。后來交易所內(nèi)長期通過黑板手寫進行股票買賣，交易員互相喊話，通訊基本靠吼，氛圍感直接拉滿，刺激如同戰(zhàn)場。
每當打風(fēng)時，天文臺信號站職員以人手懸掛起鐵制風(fēng)球，重達25公斤，壓迫感十足。直到2002年，最后一個信號站關(guān)閉，但風(fēng)球、懸掛的提法卻保留下來。
當懸掛八號風(fēng)球時，港交所將取消交易。2023年10月20日，香港并未掛出任何風(fēng)球，市場正常交易，但一家18A公司卻聞風(fēng)停牌。
科倫博泰當日下午1時起短暫停止買賣，以待發(fā)出涉及公司潛在內(nèi)幕消息的公告。
10月20日，默沙東宣布，將首付第一三共40億美元引進3項ADC資產(chǎn)，并在隨后24個月支付15億美元。去年，默沙東前后三輪從科倫博泰引進9項ADC資產(chǎn)，首付款合計2.57億美元。
他其實沒有那么愛你。
01
并無靶點沖突
默沙東從第一三共引進的3項ADC資產(chǎn)，與從科倫博泰引進的3項靠前的ADC資產(chǎn)SKB264（Trop-2 ADC）、SKB315（Claudin18.2 ADC）、SKB410（Nectin-4 ADC），并無靶點沖突。
第一三共Patritumab deruxtecan（HER3 ADC），計劃于2024年3月前向FDA遞交三線治療攜帶EGFR突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的上市申請。HER3 ADC國內(nèi)入局者包括恒瑞醫(yī)藥SHR-A2009（臨床I期）、映恩生物DB-1310（臨床I期）、宜聯(lián)生物YL202（臨床I/II期）、百利天恒BL-B01D1（臨床II期，EGFR/HER3雙抗ADC）。
第一三共Ifinatamab deruxtecan（B7-H3 ADC），正開展針對先前治療過的廣泛期小細胞肺癌(SCLC)患者的II期臨床試驗。B7-H3 ADC國內(nèi)入局者包括翰森制藥HS-20093（臨床II期）、邁威生物7MW3711（臨床I/II期）、信達生物IBI129（臨床I/II期）、宜聯(lián)生物YL201（臨床I期）、百奧泰BAT8009（臨床I期）、映恩生物DB-1311（臨床I期）。
第一三共Raludotatug deruxtecan（CDH6 ADC），正進行首個人體臨床試驗。CDH6 ADC國內(nèi)入局者為昂闊醫(yī)藥CUSP06（臨床I期）。
最為關(guān)鍵的是默沙東尚未冷處理從科倫博泰引進的ADC資產(chǎn)。據(jù) ClinicalTrials.gov，10月10日，默沙東登記啟動SKB264一項全球 III 期臨床試驗，針對既往經(jīng)治 EGFR 等突變的晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細胞肺癌患者，入組556名受試者，2027年5月完成試驗主要指標?？苽惒┨┱谂c默沙東合作進行SKB410的早期臨床開發(fā)。
今日2023ESMO會議上，科倫博泰口頭報告SKB264用于經(jīng)治的轉(zhuǎn)移性激素受體陽性（HR+）和人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）的乳腺癌患者的1/2期臨床研究數(shù)據(jù)。在全球最靠前的三款TROP-2 ADC產(chǎn)品中，相比Trodelv、DS-1062，SKB-264展現(xiàn)出BIC潛力（非頭對頭）：ORR（36.8%VS26.8%VS21.0%），DCR（89.5%VS85.4%VSNA），mPFS（11.1mVS8.3mVS5.5m）。
02
怕個什么風(fēng)球？
那科倫博泰還怕個什么風(fēng)球？
SKB264的合作關(guān)系牢固，不存在變數(shù)，但畢竟是前朝的劍。據(jù)宜聯(lián)生物官網(wǎng)介紹，蔡家強先后領(lǐng)導(dǎo)負責(zé)過超過100個項目的新藥研發(fā)工作，發(fā)表文章/專利近200件，30個創(chuàng)新化合物處于不同階段臨床研究， 包括SKB264、SKB315、YL201和YL202等8個ADC化合物。
薛彤彤曾任科倫博泰總經(jīng)理、科倫藥物研究院副院長，蔡家強曾任科倫藥物研究院副院長（2015-2019），肖亮曾任科倫博泰生物藥物研發(fā)副總裁（2013-2020）。3位ADC研發(fā)核心集體出走，2020年創(chuàng)辦宜聯(lián)生物，分別擔任CEO、CSO、COO。
3位博士創(chuàng)業(yè)再次證明自己的價值。10月12日，宜聯(lián)生物YL202（HER3靶向ADC）與BioNTech達成授權(quán)合作，獲得首付款7000萬美元。
科倫博泰需要證明平臺的力量，不再重演貝達藥業(yè)2017年7位高管離職后，自主研發(fā)難以為繼的局面。
從交易金額看，默沙東已經(jīng)對引進的ADC資產(chǎn)做出主次優(yōu)先度排序。HER3、B7-H3、CDH6屬于新興或冷門靶點，第一三共布局的對應(yīng)ADC都能進入全球前三。靶向Claudin18.2、Nectin-4的ADC藥物競爭激烈，各家進度呈膠著狀態(tài)，科倫博泰SKB315、SKB410在國內(nèi)都未進入前三。
更令人擔憂的是，默沙東K藥與Nectin-4 ADC的聯(lián)用已被占位。
默沙東全世界掃貨ADC，意在延長K藥生命周期。IO（腫瘤免疫療法）+ADC有望成為未來5-10年腫瘤免疫的主線，現(xiàn)有IO療法中，近一半方案可能從IO+化療升級為IO+ADC。
今年4月，F(xiàn)DA加速批準默沙東K藥+ Seagen/安斯泰來Padcev（Nectin-4 ADC）用于不耐受鉑類化療的尿路上皮癌患者的一線治療，成為首個獲批的PD-1+ADC療法。據(jù)最新ESMO摘要，K藥+Padcev聯(lián)合療法組降低患者死亡風(fēng)險達53%，中位OS為31.5個月，中位PFS為12.5個月，而化療組中位OS為16.1個月，中位PFS為6.3個月。
此積極數(shù)據(jù)顯示K藥+Padcev聯(lián)合療法有望成為初治轉(zhuǎn)移性膀胱癌一線標準療法，默沙東還要什么自行車？
默沙東2022年一直在考慮400億美元收購Seagen，決定性因素之一是Padcev（Nectin-4 ADC）的臨床試驗數(shù)據(jù)。即使Padcev顯示出單藥及聯(lián)用臨床價值，默沙東還是猶豫了，并在2022年12月首付款1.75億美元從科倫藥業(yè)引進包括SKB410（Nectin-4 ADC）在內(nèi)的7項臨床前ADC資產(chǎn)。
2023年3月，輝瑞以430億美元收購Seagen，半年后K藥+Padcev用于初治轉(zhuǎn)移性膀胱癌試驗取得關(guān)鍵性勝利。
默沙東哭暈，雖然自己手握一項Nectin-4 ADC資產(chǎn)，但獲批上市不知是猴年馬月？
03
不以此喜，不以此悲
如何理性看待MNC（跨國藥企）從中國創(chuàng)新藥企引進或退回管線資產(chǎn)權(quán)益的事件驅(qū)動？不以此喜，不以此悲，拿到首付款輸血是王道。
當初授權(quán)出去有多高調(diào)，后來被反噬就有多悲慘。
經(jīng)濟學(xué)第一課就是決策面臨權(quán)衡取舍。既要又要還要全都要，海外MNC決策層不會有這種非市場化思維，而是立足于整體研發(fā)資源或競爭格局通盤比較成本與收益，選擇最有效率的行動方案。所以，從個體或局部看，殺伐果斷，決策不完全理性，引進不一定因為管線質(zhì)量高，退回也不一定因為管線質(zhì)量差。而且決策不講究前后的一致性，因為時過境遷，成本與收益可能發(fā)生變化。
默沙東從2020年開始共引進14款在研ADC管線，從前期倉皇掃貨，到后期優(yōu)中選優(yōu)，都自有其階段合理性。默沙東2022年研發(fā)費用135.48億美元，1.75億美元僅占比1.3%，毫不影響大局。
只有首付款具有絕對的確定性，不宜簡單以引進或退回管線來定義一家Biotech的價值，路還很長，需要觀察管線獲批上市及商業(yè)化成績。
依靠license out默沙東的背書，科倫博泰被譽為ADC王者或領(lǐng)軍者，其實還為時過早。從ADC技術(shù)迭代及新興靶點布局看，一級市場上映恩生物、宜聯(lián)生物來勢兇猛，科創(chuàng)板邁威生物、百奧泰轉(zhuǎn)型神速，老牌藥企恒瑞醫(yī)藥、瀚森制藥咄咄逼人，瀚森制藥不僅有B7H3 ADC，B7-H4 ADC（ HS-20089）10月20日也以首付款8500萬美元授權(quán)給GSK。
科倫博泰的估值未計入風(fēng)險補償，除SKB410（Nectin-4 ADC）外，6項臨床前靶點未公布的ADC資產(chǎn)將推進到什么程度，恐怕連默沙東也不確定。SKB264能否拿下大適應(yīng)癥NSCLC，還有待驗證。今年以來，多項權(quán)益退回事件警示著創(chuàng)新藥行業(yè)的風(fēng)險屬性，而大廠買來管線打入冷宮比直接砍掉更為普遍，以后我們再做盤點。
來源：阿基米德Biotech ，作者阿基米德君
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