一絲涼意。
三季報揭示消費(fèi)醫(yī)療疲軟。明月鏡片提到，今年三季度市場大環(huán)境出現(xiàn)一些新的挑戰(zhàn)和變化，消費(fèi)環(huán)境有所承壓。歐普康視提到，居民消費(fèi)較預(yù)期疲軟，尤其是 5-6 月，7月后雖有所好轉(zhuǎn)，消費(fèi)醫(yī)療依然增長乏力。
要如何趟過周期的死水微瀾？
嚴(yán)肅醫(yī)療有剛性臨床需求支持，受到宏觀影響較小。在全球范圍，自免創(chuàng)新藥是最大的疾病市場之一，僅次于腫瘤，2022年全球藥品（非新冠）銷售額 TOP10榜單自免藥物占3款，TOP100榜單自免藥物共有18款，銷售總額達(dá)861.7億美元。
但自免創(chuàng)新藥在中國長期處于冰封狀態(tài)。藥王修美樂（阿達(dá)木單抗）進(jìn)入中國多年，銷售金額始終在數(shù)千萬級別，直到大幅降價（從7600 元/支到1290 元/支）、8大適應(yīng)癥進(jìn)入醫(yī)保才稍有起色，2021年銷售金額接近10億元。修美樂主要適應(yīng)癥類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎不直接導(dǎo)致死亡，而中國患者忍痛能力堪稱全球第一，這造成自免疾病不具備治療剛需屬性的假象。
其實，自免疾病大多表現(xiàn)為全身多器官受損，生存質(zhì)量極差，部分死亡率較高。中國約有109萬系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者，40%-60%SLE患者起病即有狼瘡性腎炎(LN)，而17%-25%LN患者可進(jìn)展為終末期腎臟病，需要接受透析或腎移植。
面對如此緊迫的治療需求，卻長期缺少有針對性的創(chuàng)新藥，傳統(tǒng)療法全身性免疫抑制劑（環(huán)孢素、甲氨蝶呤）、糖皮質(zhì)激素（甲潑尼松龍）療效差、毒性大。自免領(lǐng)域包含100余種不同疾病，大量適應(yīng)癥缺少上市藥物。
我國自免領(lǐng)域仍由進(jìn)口創(chuàng)新藥為主，國產(chǎn)白介素家族、新一代JAK抑制劑、CAR-T療法正在趕來，一個僅次于腫瘤的創(chuàng)新藥大市場正被喚醒。
大部分常見自免疾病患者以青壯年或女性為主，有著強(qiáng)烈的改善生活質(zhì)量或外在形象的愿望。國內(nèi)創(chuàng)新藥企在滿足這個領(lǐng)域臨床需求的同時，自己也將獲得廣闊的發(fā)展空間，紓解抗癌藥物領(lǐng)域過度擁擠的壓力。
10月29日是世界銀屑病日。
01
患者以青壯年為主
2022年，醫(yī)藥領(lǐng)域最大一筆收購案金額高達(dá)278億美元，發(fā)生在自免領(lǐng)域。安進(jìn)收購Horizon Therapeutics，獲得FDA批準(zhǔn)的第一款甲狀腺相關(guān)性眼藥（上市首年銷售額8.2億美元）以及FDA批準(zhǔn)的第一個用于治療不受控制的痛風(fēng)藥物。
甲狀腺相關(guān)眼病(TAO)：國內(nèi)患者人數(shù)約420萬，主要癥狀是眼球突出，在輕度患者中女性占90%，中度患者中女性占75%，重度患者中女性占58%。
特應(yīng)性皮炎（AD）：國內(nèi)患者人數(shù)6740萬，其中兒童及青少年占比45%-50%。根據(jù)疾病嚴(yán)重程度，25%-30%為中重度皮炎。
銀屑?。ㄋ追Q牛皮癬）：國內(nèi)患者人數(shù)664萬，中重度斑塊狀銀屑病患者超110萬。據(jù)《中國銀屑病診療現(xiàn)狀2020藍(lán)皮書》，銀屑病高發(fā)于青壯年，19-44歲年齡段患者占54%。
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）：國內(nèi)患者人數(shù)600萬，約80%發(fā)病于35到50歲。據(jù)國外風(fēng)濕病學(xué)者研究，對于沒有接受過系統(tǒng)規(guī)范治療的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，其壽命較普通健康人群縮短10年左右。
強(qiáng)直性脊柱炎（AS）：國內(nèi)患者人數(shù)400萬，發(fā)病年齡分布在15~40歲之間，18~35歲為發(fā)病年齡高峰。
系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）：國內(nèi)患者人數(shù)103萬，以15-45歲的中青年女性為主，育齡期女性的發(fā)病率比同齡男性高9~13倍。
克羅恩?。–D）+潰瘍性結(jié)腸炎（UC）：國內(nèi)患者人數(shù)53.38萬人，克羅恩病好發(fā)于18~35歲的年輕人，潰瘍性結(jié)腸炎在中青年群體中高發(fā)。
上述常見自免疾病僅有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎以支付能力弱的老年患者為主。
自免疾病難以根治，需要長期甚至終身用藥。據(jù)東方證券醫(yī)藥統(tǒng)計，以銀屑病治療為例，小分子藥物年治療費(fèi)用約4萬元，靶向生物制劑類藥物年治療費(fèi)用約2-4 萬元。沉重的慢病負(fù)擔(dān)影響創(chuàng)新藥的可及性，據(jù)北京大學(xué)第三醫(yī)院調(diào)研，2019年前使用靶向生物制劑的銀屑病患者不到1%，經(jīng)過3年努力正接近10%。
正如PD-1所驗證的，解決可及性問題，最經(jīng)濟(jì)的方式是國產(chǎn)創(chuàng)新藥崛起。
我們看見創(chuàng)新藥正逐步走出同質(zhì)化困局，多個高景氣賽道海闊天空。
資金加速正回流醫(yī)藥。
據(jù)東吳證券統(tǒng)計，從不同產(chǎn)業(yè)鏈來看，2023Q3內(nèi)地公募基金僅加倉醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈，CXO和創(chuàng)新藥配置比例均增加1.25pct，分別達(dá)到2.93%、5.69%。從超配比例來看，CXO（2.30%）、創(chuàng)新藥（4.25%）板塊超配比例較大，中藥（0.77%）、醫(yī)美（0.98%）板塊超配比例較小。
同時，南向資金不斷流入港股市場，10月以來凈流入額已超過150億元人民幣。作為創(chuàng)新藥領(lǐng)域核心資產(chǎn)，恒生醫(yī)療ETF（513060）主要成分股成為機(jī)構(gòu)增配的重點。
國內(nèi)最具創(chuàng)新精神的藥企集中于港股。最近港股醫(yī)藥表現(xiàn)明顯強(qiáng)于A股醫(yī)藥，本周五，恒生醫(yī)療ETF（513060）大漲5.24%，其重倉股藥明生物、百濟(jì)神州、石藥集團(tuán)、信達(dá)生物、中國生物制藥在自免領(lǐng)域都有重點布局，其跟蹤的恒生醫(yī)療保健業(yè)指數(shù)（HSHCI.HK）PE（TTM）仍處于近三年1.47%的歷史分位低點，在醫(yī)藥回暖行情中具備更大彈性，有望繼續(xù)領(lǐng)跑全市場ETF。
02
兩大家族催生大單品
自免市場潛力剛剛釋放，是一個值得創(chuàng)新藥企長期耕耘的常青賽道。
自免疾病被稱為不死的癌癥?，F(xiàn)有靶向生物制劑還存在無法維持長效、用針頻率高、不良反應(yīng)多的痛點，對中重度自免疾病有效性不足。一些患者（約 40%）對 TNF-α單抗具有耐藥性，從而導(dǎo)致藥物對于疾病的控制有限。
全球已知的自免疾病有100余種，影響7.6%至9.4%的全球人口，而現(xiàn)在已上市的大品種靶向藥只覆蓋不到30個適應(yīng)癥。
自免賽道還有一個特點是容易誕生大單品。
自免疾病之間存在共患率，新藥或老藥可開發(fā)的適應(yīng)癥范圍都很大。據(jù)柳葉刀雜志發(fā)表的一項基于22 萬人的大樣本研究，19 種自免疾病的共病率為10.2%。據(jù) Journal of Crohn's and Colitis 發(fā)布的一項調(diào)查，在銀屑病患者中，克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎的患病率分別為0.7%和0.5%，克羅恩病或潰瘍性結(jié)腸炎的存在與銀屑病具有一定相關(guān)性。
據(jù)東方證券醫(yī)藥研報，基于免疫系統(tǒng)相關(guān)通路之間的相互影響的特點，一款免疫藥品往往可以擁有多個適應(yīng)癥，不論是在研藥物或是已上市藥物，都有望通過拓寬藥品的適應(yīng)癥范圍打開銷售空間天花板。
自免新療法聚焦新一代JAK家族和白介素家族。
JAK抑制劑被視為藥王阿達(dá)木單抗的替代者，但第一代在抑制與疾病相關(guān)信號通路的同時，會影響并不需要治療的其他通路，存在較大毒副作用，新一代選擇性抑制JAK家族成員，具有良好的安全性。其中，TYK2 抑制劑是全家族最耀眼的希望，為自免疾病和炎癥性疾病治療帶來一種更安全、更有效的治療選擇，可廣泛用于斑塊狀銀屑病、頭皮銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎，可謂廣譜+精準(zhǔn)兼得。諾誠健華擁有國內(nèi)最強(qiáng)、最快的TYK2 抑制劑組合。
白介素家族是自免新旗手，在銀屑病領(lǐng)域頭對頭擊敗阿達(dá)木單抗，靶點主要包括IL-4、IL-17、IL-23 和 IL-6。靶向IL-4的度普利尤單抗、靶向 IL-6 的托西利珠單抗、靶向 IL-12/23 的烏司奴單抗、靶向 IL-17A 的司庫奇尤單抗和靶向 IL-23 的古塞奇尤單抗都已成為大單品。
國產(chǎn)新一代JAK 抑制劑：恒瑞醫(yī)藥的艾瑪昔替尼進(jìn)入 NDA 階段，諾誠健華TYK2 抑制劑ICP-332、迪哲醫(yī)藥戈利昔替尼的關(guān)鍵適應(yīng)癥已進(jìn)入臨床 II 期階段。
國產(chǎn)白介素藥物：IL-17 靶點藥物適應(yīng)癥以銀屑病、強(qiáng)直性脊柱炎和中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎為主，主要入局者包括恒瑞醫(yī)藥的夫那奇珠單抗SHR-1314、百奧泰BAT2306、康方生物古莫奇單抗、君實生物JS005、荃信生物QX002N。IL-12/23靶點藥物在銀屑病領(lǐng)域療效突出，康方生物 AK101/依若奇用于治療中重度銀屑病于2023年8月遞交NDA，系首款國產(chǎn)IL-12/IL-23 單抗藥物。荃信生物QX001S（烏司奴單抗生物類似物）、百奧泰BAT2206（烏司奴單抗生物類似物）均進(jìn)入臨床III期，信達(dá)生物IBI112進(jìn)入臨床II期。
大適應(yīng)癥突破：針對中重度特應(yīng)性皮炎，恒瑞醫(yī)藥 JAK1 抑制劑艾瑪昔替尼片進(jìn)入臨床III期，康諾亞 IL-4R 單抗CM310進(jìn)入臨床III期，有望于2023年底遞交NDA，澤璟制藥JAK 抑制劑杰克替尼也在臨床III期。針對狼瘡性腎炎，云頂新耀zetomipzomib 二期臨床數(shù)據(jù)顯示具有FIC潛力，第25周（治療結(jié)束）時尿蛋白與肌酐比值較基線平均下降 57%，第 37 周（即停藥隨訪第12周）時下降83%。針對潰瘍性結(jié)腸炎，云頂新耀引進(jìn)的伊曲莫德（etrasimod）被評為2023年十大上市重磅藥之一，已在10月獲得FDA批準(zhǔn)在美國上市，云頂新耀正在亞洲進(jìn)行該藥物治療中重度活動性潰瘍性結(jié)腸炎的III期臨床研究。
03
CAR-T療法破局
自免療法王炸來自于CAR-T，讓疾病根治看到一線曙光。
德國埃爾朗根-紐倫堡大學(xué)Georg Schett教授團(tuán)隊對一名患有重度SLE（系統(tǒng)性紅斑狼瘡）的20歲女性患者進(jìn)行CD19 CAR-T細(xì)胞治療，患者癥狀迅速消退，可以說是“完全康復(fù)”。對另外5名難治性SLE患者經(jīng)CAR-T細(xì)胞治療后，所有患者病情得到改善，在長達(dá)17個月的隨訪中未出現(xiàn)復(fù)發(fā)，并且均實現(xiàn)無藥物緩解。
新型作用機(jī)制是CD19 CAR-T細(xì)胞完全耗竭了SLE患者的B細(xì)胞。
今年5月，華中科技大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院宣布，成功運(yùn)用CAR-T細(xì)胞免疫療法根治SLE，一名21歲女大學(xué)生接受CAR-T細(xì)胞免疫治療兩周后，各項炎性免疫指標(biāo)回復(fù)到正常水平，其面部和手部紅斑、紅腫發(fā)紫、脫發(fā)、口腔潰瘍癥狀均明顯改善。
影響深遠(yuǎn)。CAR-T治療SLE的優(yōu)勢誰與爭鋒，相當(dāng)于把免疫系統(tǒng)一鍵重啟，患者獲得治愈的可能，而細(xì)胞療法企業(yè)從此打開新天地，進(jìn)入患者基數(shù)比血液瘤大得多的慢?。ㄗ悦饧膊。╊I(lǐng)域，通過規(guī)模效應(yīng)降低成本，解決可及性問題。
今年4月，藥明巨諾瑞基奧侖賽達(dá)成為國內(nèi)首個獲批臨床的治療SLE的CAR-T療法，關(guān)鍵性研究預(yù)計于2024年啟動。今年5月，亙喜生物啟動GC012F針對難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床試驗。
目前全球僅有3款生物制劑獲得FDA或NMPA批準(zhǔn)用于中重度SLE患者的治療。貝利尤單抗是60年來首個獲批的SLE新藥，仍有部分SLE患者對其無應(yīng)答。SLE病因尚不明確，臨床需求遠(yuǎn)未被滿足。
約40% SLE患者在病程第1年就會出現(xiàn)器官損傷，50%患者在5年內(nèi)會發(fā)生永久性的器官損傷，而常用的治療藥物（糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑）也會帶來臟器損傷。SLE患者死亡率是普通人群的3-4倍。
中重度SLE患者臟器已經(jīng)受損，治療藥物安全性特別重要。瑞基奧侖賽此前在血液瘤中顯示出可控的安全性，三級或三級以上的細(xì)胞因數(shù)釋放綜合征和神經(jīng)毒性發(fā)生率分別僅為5.1%和3.4%。
CAR-T療法SLE適應(yīng)癥有望打破商業(yè)瓶頸，劑量可能會比血液瘤壓縮一半，而且兩三年以后獲批時，原材料國產(chǎn)替代基本完成，生產(chǎn)工藝更成熟。SLE患者基數(shù)龐大，產(chǎn)能利用率將呈量級提升。
總之，生產(chǎn)成本將大幅降低，定價將更加平民化，而且SLE患者以中青年女性為主，有很強(qiáng)的支付意愿通過新興療法一針恢復(fù)正常生活狀態(tài)。CAR-T療法還有望拓展至狼瘡性腎炎。狼瘡性腎炎81.6%患者為14-44歲女性，育齡女性占大多數(shù)。
除狼瘡以外，CAR-T療法還將應(yīng)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、結(jié)腸炎、尋常型天皰瘡（PV）、自身免疫性腦脊髓炎等自免疾病中。
馴鹿生物/信達(dá)生物的伊基侖賽（BCMA CAR-T）正在開展自免領(lǐng)域的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）的臨床試驗，這是全球第一個CAR-T治視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的臨床試驗申請。
來源：阿基米德Biotech ，作者阿基米德君
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