超40筆交易，總金額250億美元！創(chuàng)新藥出海成功的4個(gè)關(guān)鍵因素

21世紀(jì)作為生物的世紀(jì)，在醫(yī)療界的表現(xiàn)之一，便是大分子創(chuàng)新藥的快速壯大。

我國(guó)大分子創(chuàng)新藥雖然起步較晚，但發(fā)展速度驚人，在研項(xiàng)目眾多。例如，2018-2023年已有12款國(guó)產(chǎn)PD-(L)1抗體在國(guó)內(nèi)上市，包括8款PD-1單抗、3款PD-L1單抗和1款PD-1/CTLA-4雙抗。

面對(duì)激烈的競(jìng)爭(zhēng)和產(chǎn)能過(guò)剩，企業(yè)將目光瞄向了更廣闊的國(guó)際化市場(chǎng)。

日前，君實(shí)生物自主研發(fā)的抗PD-1單抗藥物特瑞普利單抗（美國(guó)商品名：LOQTORZ）在美國(guó)獲批2項(xiàng)適應(yīng)癥，覆蓋晚期鼻咽癌全線治療。特瑞普利單抗由此成為FDA批準(zhǔn)上市的首個(gè)中國(guó)自主研發(fā)和生產(chǎn)的創(chuàng)新單抗藥物。這也是美國(guó)首個(gè)且唯一獲批用于鼻咽癌治療的藥物，填補(bǔ)了美國(guó)鼻咽癌的治療空白。

一個(gè)月前，9月19日，百濟(jì)神州的抗PD-1單抗藥物替雷利珠單抗（歐盟商品名：TEVIMBRA）獲歐盟委員會(huì)（EC）批準(zhǔn)，作為單藥用于治療既往接受過(guò)含鉑化療的不可切除、局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）的成人患者。替雷利珠單抗是首款在海外上市的國(guó)產(chǎn)PD-1單抗。

更早的2022年2月28日，傳奇生物的靶向BCMA CAR-T產(chǎn)品Ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel，西達(dá)基奧侖賽，商品名為Carvykti）獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者。Carvykti是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)國(guó)內(nèi)自主研發(fā)的CAR-T產(chǎn)品。獲批當(dāng)年，Carvykti銷(xiāo)售額達(dá)到1.34億美元。今年前三季度，Carvykti合計(jì)銷(xiāo)售額3.41億美元，全年銷(xiāo)售額預(yù)計(jì)將超過(guò)5億美元。

還有更多的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥正在走向國(guó)際市場(chǎng)……

在近日藥智網(wǎng)主辦、藥智傳媒承辦的《藥智會(huì)議·云智會(huì) | 出海遠(yuǎn)航，大分子藥的商業(yè)化之路》會(huì)議上，康洲醫(yī)藥大數(shù)據(jù)研究院副院長(zhǎng)劉中衛(wèi)博士擔(dān)任主持人，與江蘇理工學(xué)院生物信息與醫(yī)藥工程研究所所長(zhǎng)常珊教授，暨南大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院教授、博士生導(dǎo)師費(fèi)嘉教授，北京海金格醫(yī)藥科技股份有限公司醫(yī)學(xué)總監(jiān)劉永升博士三位嘉賓，共同探討了大分子創(chuàng)新藥出海之路。

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創(chuàng)新藥出海加速

近年來(lái)，License out模式是大分子創(chuàng)新藥出海最重要的途徑，而在交易數(shù)量、金額及項(xiàng)目種類(lèi)方面呈逐年增高態(tài)勢(shì)。

據(jù)藥智頭條統(tǒng)計(jì)，今年前10個(gè)月，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥license out交易40余筆，涉及金額超過(guò)250億美元。這些交易中以大分子創(chuàng)新藥為主，小分子創(chuàng)新藥占少數(shù)。

數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)、藥智頭條整理

談及創(chuàng)新藥為什么要出海？

費(fèi)嘉認(rèn)為，創(chuàng)新藥出海雖然未必很迫切，中國(guó)是世界排名第二得醫(yī)藥市場(chǎng)，而且每年增長(zhǎng)速度較快，前景可觀。但與美國(guó)市場(chǎng)相比，仍有很大差距，所以創(chuàng)新藥出海有很大的誘惑性。而且國(guó)內(nèi)還面臨內(nèi)卷以及集采政策與國(guó)家醫(yī)保談判所帶來(lái)的藥價(jià)壓力，所以在當(dāng)下，揚(yáng)帆出海不失為一個(gè)好的選擇。

常珊認(rèn)為，國(guó)外市場(chǎng)更鼓勵(lì)去探索一些更新的靶點(diǎn)和適應(yīng)癥。對(duì)于比較新的靶點(diǎn)，出海是一個(gè)機(jī)會(huì)。

出海方式有很多，總體上可以被分為三種：自主出海、借“船”出海、聯(lián)手出海。其中第二種借“船”出海，是國(guó)內(nèi)藥企最常采用的方式。企業(yè)通過(guò)License out，將自己產(chǎn)品的海外/全球權(quán)益賣(mài)給海外企業(yè)，他們來(lái)負(fù)責(zé)后續(xù)的臨床開(kāi)發(fā)、申報(bào)上市、生產(chǎn)和銷(xiāo)售等工作，并獲得階段性收益。

劉永升認(rèn)為近幾年license out呈現(xiàn)井噴式的增長(zhǎng)，主要得益于國(guó)家政策的支持、創(chuàng)新技術(shù)研發(fā)涌現(xiàn)、資本加持以及海外醫(yī)藥人才的回流。

但是，他也提醒大家，“l(fā)icense out是一把雙刃劍”。企業(yè)通過(guò)這種方式能夠獲得較大且快速的收益，迅速降低研發(fā)支出，獲得更充足的現(xiàn)金流。然而，license out也會(huì)讓渡一部分權(quán)益給合作伙伴，增加了不確定因素。

另外，專(zhuān)家們普遍認(rèn)為，出海的門(mén)檻相對(duì)較高，并非所有企業(yè)都適合。因此，要想成功出海，企業(yè)必須具備真才實(shí)干，正如打鐵需要自身過(guò)硬。

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創(chuàng)新藥出海成功的關(guān)鍵因素

四位專(zhuān)家從成功和失敗兩方面的案例入手，分析了創(chuàng)新藥出海應(yīng)考慮的因素。

• 靶點(diǎn)具有創(chuàng)新性。例如，傳奇生物的Carvykti具有靶點(diǎn)創(chuàng)新性，傳奇生物是全球最早進(jìn)行BCMA靶點(diǎn)研究的企業(yè)之一，傳奇立項(xiàng)時(shí)在這一靶點(diǎn)進(jìn)行研發(fā)的企業(yè)很少。

• 滿足臨床未滿足的需求。例如，君實(shí)生物的特瑞普利單抗，雖然在靶標(biāo)上沒(méi)有原始創(chuàng)新，但鼻咽癌適應(yīng)癥滿足了臨床未滿足的需求，該藥是美國(guó)首個(gè)且唯一獲批用于鼻咽癌治療的藥物，填補(bǔ)了美國(guó)鼻咽癌的治療空白。

• 研究和申報(bào)的流程要符合FDA、EMA標(biāo)準(zhǔn)。例如，在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的時(shí)，就要考慮全球多中心臨床，在臨床終點(diǎn)、種族差異等方面要符合藥品擬上市地區(qū)要求。

• 好的合作伙伴。例如，傳奇生物與強(qiáng)生合作，強(qiáng)生支付了3.5億美元的先期資金，并在開(kāi)發(fā)與監(jiān)管等關(guān)鍵階段提供了額外資金，支持Carvykti的快速開(kāi)發(fā)及上市。上市后，憑借強(qiáng)生強(qiáng)大的銷(xiāo)售能力，Carvykti銷(xiāo)售額快速增長(zhǎng)。

總而言之，如果有出海的想法，一定要提前做好準(zhǔn)備。企業(yè)要有差異化的產(chǎn)品，發(fā)現(xiàn)合適的應(yīng)用場(chǎng)景，并熟悉國(guó)際化法規(guī)，擁有國(guó)際化的人才，才談得上出海。

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退貨不可怕，好產(chǎn)品不愁賣(mài)

今年創(chuàng)新藥出海熱情高漲，license out數(shù)量大增。但與此相對(duì)應(yīng)的，“退貨”數(shù)量也開(kāi)始多了起來(lái)。

9月，百濟(jì)神州宣布，其PD-1替雷利珠單抗在歐洲獲得了首個(gè)適應(yīng)證。與此同時(shí)，百濟(jì)神州與諾華終止了授權(quán)協(xié)議，重新獲得了開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化替雷利珠單抗的全部全球權(quán)利。而今年7月，諾華沒(méi)有行使選擇權(quán)，百濟(jì)神州宣布諾華終止TIGIT單抗合作。

10月，科倫藥業(yè)發(fā)布公告披露了科倫博泰與 MSD合作的進(jìn)展。默沙東終止科倫博泰的一項(xiàng)臨床前ADC資產(chǎn)的獨(dú)家許及另一項(xiàng)臨床前ADC的獨(dú)家選擇權(quán)。

劉永升分析了“退貨”的幾種原因。第一，企業(yè)管線的調(diào)整，比如，諾華戰(zhàn)略的調(diào)整退回了百濟(jì)神州的PD-1單抗；艾伯維臨床管線調(diào)整，先后退貨加科思和天境生物。第二，合作企業(yè)自身經(jīng)營(yíng)問(wèn)題，比如，EQRx由于自身經(jīng)營(yíng)不善，商業(yè)化前景暗淡，“退回”了基石藥業(yè)的兩款抗腫瘤藥物權(quán)益。第三，產(chǎn)品原因，比如，Incyte公司評(píng)估恒瑞的PD-1單抗不良反應(yīng)后選擇退貨；禮來(lái)因?yàn)樾胚_(dá)的PD-1單抗闖關(guān)FDA失敗退貨。

隨著出海的項(xiàng)目越來(lái)越多，企業(yè)調(diào)整管線或項(xiàng)目進(jìn)展不順被退貨自然也會(huì)變多。

在中國(guó)醫(yī)藥行業(yè)高速發(fā)展的背景下，剛開(kāi)始走國(guó)際化道路時(shí)，我們可能會(huì)遇到許多困難和不熟悉的東西。當(dāng)中國(guó)所有技術(shù)準(zhǔn)備走向世界時(shí)，都會(huì)面臨同樣的問(wèn)題。但從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，困難是暫時(shí)的。傳奇生物、君實(shí)生物、百濟(jì)神州等企業(yè)已經(jīng)率先成功踏出出海的第一步，值得我們?nèi)W(xué)習(xí)。引用魯迅先生的一句話：“其實(shí)地上本沒(méi)有路，走的人多了，也便成了路?！敝灰覀冃逕捄脙?nèi)功，相信不久后將看到更多的中國(guó)創(chuàng)新藥在全球市場(chǎng)占有重要一席之地。