PROTACs蓄勢待發(fā),誰將成為全球首款?

山雨欲來風(fēng)滿樓。全球內(nèi)卷式藥品研發(fā)形勢下,PROTACs引起科研人員極大興趣。


抑制蛋白催化活性、降解蛋白、靶向不可成藥靶點(diǎn),種種特點(diǎn)令人垂涎欲滴。


更具吸引人的是,全球尚未有PROTACs藥物獲批上市,誰將最先撞線?


01

PROTACs作用機(jī)制及優(yōu)缺點(diǎn)


PROTACs是近幾年研究火熱的一門領(lǐng)域,它是由三部分組成的異型雙功能分子,包括目標(biāo)蛋白(POI)的配體、E3泛素連接酶的配體以及連接這兩部分的連接鏈(圖1)[1]。


當(dāng)PROTACs進(jìn)入體內(nèi)后可招募E3連接酶靠近靶標(biāo)蛋白,使靶標(biāo)蛋白泛素化,隨后被蛋白酶體降解。


隨著技術(shù)的發(fā)展,目標(biāo)蛋白配體的類型也越來越多樣化,包括小分子、多肽和核苷酸等,基于肽的配體能夠選擇性地結(jié)合小分子難以靶向的POI的寬或淺口袋[1]。


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圖1 PROTACs作用機(jī)制以及目標(biāo)蛋白配體的多樣性

圖片來源:參考文獻(xiàn)1


PROTACs有靶向不可成藥靶點(diǎn)、效率高和克服耐藥性等優(yōu)點(diǎn)。PROTACs誘導(dǎo)的降解是形成具有泛素化能力的三元復(fù)合物,而不依賴于直接阻斷一個活躍的位點(diǎn)。因此,可以使用PROTACs降解那些有小分子結(jié)合配體,但這些小分子療效不佳的靶標(biāo)蛋白,擴(kuò)展了可成藥靶標(biāo)。


PROTACs還具有催化作用,避免了像小分子長時間占有才能發(fā)揮藥效。而且PROTACs是降解整個蛋白,可以破壞蛋白質(zhì)的酶和非酶功能(例如支架)或轉(zhuǎn)錄功能,而不是單單抑制蛋白的活性,可以克服傳統(tǒng)小分子的耐藥性。


當(dāng)然PROTACs也有它的局限性,它的分子量大,一般口服成藥性差,為了克服這個問題,人們從靶蛋白的配體,E3泛素連接酶配體和連接鏈三部分進(jìn)行優(yōu)化,并且開發(fā)了一些前藥策略等。


02

最快進(jìn)展3期臨床,

在研PROTACs藥物分析


目前,全球藥企持續(xù)加碼PROTACs藥物,不僅包括輝瑞、艾伯維、賽諾菲等制藥巨頭,也包括一些新成立的專門開發(fā)PROTACs的公司如Arvinas、C4 Therapeutics和Kymera Therapeutics等,目前有大約20個降解劑進(jìn)入臨床


但尚未有PROTACs藥物獲批上市,其中Arvinas的降解ER的ARV-471是進(jìn)展最快的PROTAC,處于臨床3期,用于治療ER+/HER2-乳腺癌。


表1部分臨床在研的PROTACs

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數(shù)據(jù)來源:各大公司官網(wǎng)、公開資料


  • Arvinas:ARV-471、ARV-110和ARV-766


Arvinas是著名的專注于PROTACs的公司,其有三款產(chǎn)品在臨床上,包括臨床3期的ARV-471、臨床2期的ARV-110和ARV-766,除此之外,還有多款產(chǎn)品在臨床前,如靶向BCL6、AR-V7、HPK1和KRAS G12D/V的PROTACs等。


ARV-471是由Arvinas原研的一款口服生物可利用的PROTAC,旨在特異性靶向和降解ER(雌激素受體),用于治療早期和局部晚期或轉(zhuǎn)移性ER+/HER2-乳腺癌患者。


2021年7月,輝瑞以支付潛在高達(dá)24億美元與Arvinas達(dá)成合作,共同開發(fā)和商業(yè)化ARV-471。


ARV-471也是目前首款進(jìn)入臨床3期的PROTAC,輝瑞和Arvinas于去年12月16日Clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊了ARV-471的首個三期臨床VERITAC-2試驗(yàn)(NCT05654623),用于治療晚期復(fù)發(fā)性乳腺癌。該三期臨床計劃入組561例晚期復(fù)發(fā)性乳腺癌患者,與氟維司群頭對頭對照,預(yù)計2024年初步完成。


近期,Hamilton等人進(jìn)一步更新了在額外13個月的隨訪后1期劑量遞增數(shù)據(jù):截至2022年11月1日,在可評估的患者中臨床獲益率(確認(rèn)完全或部分緩解或疾病穩(wěn)定24周的比率)為37%。在64例基線可測量疾病患者中,6例確診和4例未確診部分緩解[2]。


ARV-471在所有劑量下仍然具有良好的耐受性,并在ER+/HER2-晚期乳腺癌的大量預(yù)處理患者中顯示出臨床活性,PK是劑量依賴性的,高達(dá)500 mg[2]。


表2 部分ARV-471在臨床開展的試驗(yàn)

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數(shù)據(jù)來源:Clinicaltrials.gov


ARV-110和ARV-766是研究性口服生物可利用的PROTACs,旨在選擇性靶向和降解AR(雄激素受體),正在開發(fā)作為男性前列腺癌的潛在治療方法。在臨床前,除了具有AR突變或擴(kuò)增的腫瘤外,這兩種研究藥物在野生型腫瘤模型中都顯示出活性,這兩種藥物都是對目前可用的AR靶向療法耐藥的常見機(jī)制。


今年ESMO會議上,Daniel Petrylak博士報道了ARV-110治療mCRPC(轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌)的1/2期臨床結(jié)果:截至2023年8月11日,1/2期研究中有153名患者每天接受420 mg ARV-110治療,AR配體結(jié)合域患者中每個PCWG3的中位rPFS為8.2個月,AR 878/875亞組的中位rPFS為11.1個月(圖2)[3]。


在≥1個月的PSA隨訪后,36.4%和50.0%的AR配體結(jié)合域患者(n=44)以及AR 878/875亞組(n=26)中分別觀察到53.8%和65.4%的患者PSA下降≥50%和≥30%,AR L702H突變的存在大大降低了ARV-110的功效,因此ARV-110是一種可降解除L702H以外的所有AR LBD突變的降解劑。


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圖2 ARV-110治療mCRPC的1/2期臨床結(jié)果

圖片來源:參考文獻(xiàn)3


但是在所有AR LBD突變,尤其是AR L702H的出現(xiàn)率隨患病時間推移而增加。因此Arvinas在開發(fā)第二代AR PROTAC化合物ARV-766,ARV-766是一種泛AR PROTAC,旨在降解野生型AR和所有臨床相關(guān)的AR突變,包括L702H。


今年ESMO會議上,Arvinas公布了ARV-766的一項(xiàng)臨床結(jié)果:ARV-766使41%帶有任何LBD突變mCRPC患者達(dá)成PSA50,并使50%攜帶ARL702H突變腫瘤mCRPC患者達(dá)成PSA50(圖3)[4,5]。


由于ARV-766更廣泛的降解特征,預(yù)估在接受NHA療法后的患者群中,ARV-766的可治療患者群體是ARV-110的3倍。而且,ARV-766亦展現(xiàn)優(yōu)于ARV-110的耐受性數(shù)據(jù),PFS數(shù)據(jù)預(yù)計將于2024年公布,ARV-766有可能成為mCRPC中首創(chuàng)和同類最佳的PROTAC。


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圖3 ARV-766的臨床結(jié)果

圖片來源:參考文獻(xiàn)4


  • C4 Therapeutics:CFT1946、CFT8919以及CFT8634


C4 Therapeutics也是國外一家著名的從事降解劑的公司,臨床上有多款降解劑,包括分子膠CFT7455和PROTACs CFT1946、CFT8919以及CFT8634(圖4)。


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圖4 C4 Therapeutics的主要管線

圖片來源:C4 Therapeutics官網(wǎng)


CFT1946是一種基于CRBN的BRAF V600X口服生物可利用的BiDAC?降解劑(或雙功能降解激活化合物),它對BRAF V600E突變有很好的抑制活性以及選擇性,目前正處于1/2期臨床試驗(yàn)中,用于治療BRAF V600突變實(shí)體瘤,包括非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌和黑色素瘤(圖5)[6]。


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圖5 CFT1946結(jié)構(gòu)和性質(zhì)

圖片來源:參考文獻(xiàn)6


CFT8919是由C4 Therapeutics研發(fā)的一種BiDAC降解劑,旨在有效和選擇性地對抗EGFR L858R突變的NSCLC患者。


今年5月30日,貝達(dá)藥業(yè)與C4 Therapeutics達(dá)成合作協(xié)議,貝達(dá)藥業(yè)以3500萬美元取得在中國開發(fā)、制造和商業(yè)化CFT8919的權(quán)利,并可獲得前述區(qū)域以外約定比例的銷售提成。


隨后9月份,中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心(CDE)公示,C4 Therapeutics和貝達(dá)藥業(yè)已聯(lián)合遞交了1類新藥CFT8919片的臨床試驗(yàn)申請。


CFT8634是一種口服生物可利用的選擇性雙功能BRD9降解劑,在滑膜肉瘤PDX模型中顯示出劑量依賴性抗腫瘤活性。


CFT8634的一項(xiàng)臨床1期早期結(jié)果表明:在數(shù)據(jù)截止日期(2023年8月29日)接受劑量水平遞增的CFT8634治療的32名患者中,CFT8634預(yù)處理的滑膜肉瘤和缺乏SMARCB1的腫瘤患者中顯示出可控的安全性,未觀察到與TEAE的發(fā)生率/嚴(yán)重程度有明確的劑量依賴性關(guān)系[7]。


03

小結(jié)


目前,臨床在研的PROTACs藥物有20多款,涉及的靶點(diǎn)越來越多樣,包括ER、AR、EGFR、BRAF、IRAK4和BRD9等,相信不久的將來,會有首款PROTAC藥物獲批上市。


參考來源:
1.Hidetomo Yokoo,Miyako Naganuma,Makoto Oba,and Yosuke Demizu,Recent Advances in PROTAC Technology Toward New Therapeutic Modalities,Chem.Biodiversity 2022,19,e202200828
2.Vepdegestrant,a proteolysis targeting chimera(PROTAC)estrogen receptor(ER)degrader,in ER+/human epidermal growth factor receptor 2(HER2)-advanced breast cancer:Update of dose escalation results from a phase I/II trial
3.https://www.urotoday.com/conference-highlights/esmo-2023/esmo-2023-prostate-cancer/147586-esmo-2023-phase-1-2-study-of-bavdegalutamide-a-protac-androgen-receptor-degrader-in-mcrpc-radiographic-progression-free-survival-in-patients-with-ar-ligand-binding-domain-mutations.html
4.https://ir.arvinas.com/news-releases/news-release-details/potential-arvinas-protacr-ar-degraders-reinforced-111-months
5.https://ir.arvinas.com/static-files/2da814e8-2430-44cc-a492-70ec966404bc
6.https://c4therapeutics.com/wp-content/uploads/AACR-2023_CFT1946_presentation_FINAL.pdf
7.https://c4therapeutics.com/wp-content/uploads/CFT8634-CTOS-2023-Poster_Final_11.1.232.pdf


文章來源:藥智網(wǎng) ,作者抒揚(yáng)

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