全球藥企的圍追堵截,百億美金靶點(diǎn)巨變時(shí)刻

一場圍繞百億美元市場爭奪戰(zhàn),難度正在不斷升級。


在過去近十年時(shí)間里,五款CDK4/6抑制劑被批準(zhǔn)上市用于乳腺癌治療,累計(jì)帶來了超百億美元的收入。


然而,這些重磅炸彈藥物也并非完美,它們都或多或少有一些缺點(diǎn)。比如,不少患者會出現(xiàn)的原發(fā)或者繼發(fā)性耐藥問題;再比如,中性粒細(xì)胞減少、骨髓抑制等副作用。


這,也成為了后來者的突破口。


最新的入局者是百濟(jì)神州。11月21日,百濟(jì)神州牽手昂勝醫(yī)藥,拿下后者在研口服CDK2抑制劑ETX-197的全球獨(dú)家權(quán)益。


百濟(jì)神州之外,銳格醫(yī)藥、石藥集團(tuán)等國內(nèi)玩家也正在布局,希望通過研發(fā)效果更好、更安全的下一代CDK抑制劑,以此在CDK抑制劑的百億美元市場中占據(jù)一席之地。


不過,BIC藥物的研發(fā)難度,并不會比FIC藥物低太多。


事實(shí)上,早在十多年前,海外藥企就曾試著研發(fā)更好的CDK抑制劑,但最終卻是無人生還。在這誘人的百億美金市場機(jī)會背后,風(fēng)險(xiǎn)控制也需要得到重視。


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來自百億美金市場的誘惑


不少人可能不曾了解過CDK2抑制劑,但對于CDK4/6抑制劑,大部分人應(yīng)該并不陌生。


事實(shí)上,CDK2與CDK4/6同屬細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)家族,能夠參與調(diào)控細(xì)胞分裂周期。正常細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化始于混亂的細(xì)胞增殖,這正是由于細(xì)胞周期失調(diào)而發(fā)生的。所以理論上,通過調(diào)控CDK家族,也能夠控制腫瘤的增殖。


這也使得CDK抑制劑在腫瘤治療領(lǐng)域,尤其是乳腺癌治療領(lǐng)域的地位舉足輕重。


最早成藥的CDK4/6抑制劑便是最好的例子。2015年2月,由輝瑞研發(fā)的首款CDK4/6抑制劑哌柏西利在美國獲批上市,用于治療HR+/HER2-的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。


眾所周知,乳腺癌患者眾多,2020年全球新增乳腺癌患者超230萬人,成為全球第一大癌種?;邶嫶蟮幕颊咭?guī)模,哌柏西利的銷售規(guī)模也頗為可觀。


2016年,哌柏西利上市首個完整年度的銷售額就已經(jīng)達(dá)到21.35億美元,成為一款當(dāng)之無愧的重磅炸彈藥物。此后,禮來、諾華、勃林殷格翰、恒瑞醫(yī)藥的CDK4/6抑制劑陸續(xù)獲批上市。


2022年,僅輝瑞、諾華、禮來三家CDK4/6抑制劑,銷售總額就已達(dá)88億美元。


基于CDK4/6抑制劑在乳腺癌領(lǐng)域的成功商業(yè)表現(xiàn),Nature Reviews Drug Discovery預(yù)計(jì),到2029年,CDK4/6抑制劑預(yù)計(jì)將貢獻(xiàn)200億美元,占乳腺癌藥物銷售市場份額的42%。


龐大的市場規(guī)模,吸引了眾多藥企入局。國內(nèi)方面,據(jù)不完全統(tǒng)計(jì),目前包括正大天晴、貝達(dá)藥業(yè)等在內(nèi),已有40多家藥企布局了CDK4/6抑制劑。這意味著,盡管CDK4/6抑制劑市場規(guī)模可觀,但市場競爭也將相當(dāng)激烈。


并且,今年1月10日,哌柏西利專利到期后,仿制藥已經(jīng)登場。眼下,CDK4/6抑制劑賽道儼然已經(jīng)成為一片紅海。


即便如此,CDK抑制劑賽道潛在的突破口,仍吸引著不少后來者布局。


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下一代CDK抑制劑的機(jī)會


正如前文所說,已經(jīng)上市的CDK4/6抑制劑并非完美,它們都或多或少有一些缺點(diǎn)。


首先,困擾CDK4/6抑制劑的一個問題就在于毒性問題。


目前,CDK4/6抑制劑最常見的不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少,哌柏西利和瑞波西利出現(xiàn)比例最高,3-4級中性粒細(xì)胞減少的比例為60%-66%。


此外,骨髓抑制也是CDK4/6抑制劑最常見的毒性反應(yīng),在服用哌柏西利或瑞波西利的女性中出現(xiàn)率高達(dá) 80%,在服用阿貝西利時(shí)出現(xiàn)率則高達(dá)50%。


這些不良反應(yīng)限制了CDK4/6的給藥劑量,也在一定程度上影響了CDK4/6抑制劑的臨床應(yīng)用。


基于此,如果藥企能研發(fā)出具備更好安全性的下一代CDK抑制劑,將會成為其在CDK賽道競爭中后來居上的有利武器。


問題解決的關(guān)鍵或許在于CDK6,在試驗(yàn)中僅阻斷CDK4且不阻斷CDK6的藥物展示出了更好的安全性。


輝瑞研發(fā)的PF-07220060就是這樣一個例子。PF-07220060是高選擇性CDK4抑制劑,其對CDK4的選擇性高于CDK6,在試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)其導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少癥較少,因此可以使用更高的劑量來達(dá)到耐受藥物濃度。


臨床前腫瘤模型也表明,PF-07220060能有效抑制CDK4/6抑制劑和內(nèi)分泌治療耐藥模型中的腫瘤生長。


不過,對于想要在CDK賽道實(shí)現(xiàn)奇襲的藥企來說,僅依靠一款產(chǎn)品CDK4抑制劑與CDK4/6搶市場似乎不夠穩(wěn)妥。


在這一背景下,如果將CDK4與CDK家族中其他靶點(diǎn)組合,或許能夠讓后來者擁有更大的確定性。


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以管線矩陣應(yīng)戰(zhàn)


CDK家族龐大,目前已報(bào)道有20個不同的家族亞型,依據(jù)其功能的不同,CDK又可以分為兩類。


一類CDK參與細(xì)胞周期調(diào)控,比如CDK1、CDK2、CDK4、CDK6等;另一類CDK參與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié),主要包括CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11等。


其中,不少家族成員都屬于有潛力的成藥靶點(diǎn)。比如,CDK2就引起了輝瑞、Incyte、百濟(jì)神州等諸多藥企的關(guān)注。


核心在于,CDK2有潛力解決CDK4/6耐藥的問題。


大家都知道,盡管CDK4/6抑制劑為HR陽性乳腺癌患者的疾病控制帶來了極大的改善療效,但遺憾的是,并不是所有患者對于CDK4/6抑制劑都有響應(yīng)。


研究發(fā)現(xiàn),CDK4/6抑制劑一線治療無論聯(lián)合芳香化酶抑制劑還是氟維司群,都有15%-20%的患者會出現(xiàn)原發(fā)性耐藥,并且在CDK4/6應(yīng)用后期基本上都會出現(xiàn)繼發(fā)性耐藥。產(chǎn)生耐藥后,患者可采取的治療相當(dāng)有限。


如果能夠研發(fā)出克服耐藥性的CDK抑制劑,滿足患者迫切的治療需求,無疑會后來者提供極大的市場競爭力。眼下,CDK4/6耐藥的突破口似乎已經(jīng)出現(xiàn)。


研究發(fā)現(xiàn),在CDK4被抑制后,CDK2將接管起作用并促進(jìn)癌細(xì)胞增殖。這些癌細(xì)胞不僅會繼續(xù)生長,還會對之前的CDK抑制劑治療產(chǎn)生耐藥。這也就意味著,CDK2是CDK4/6耐藥的機(jī)制之一。


關(guān)于這一點(diǎn),也得到了初步的驗(yàn)證。


在臨床試驗(yàn)中,接受過2線CDK4/6i+內(nèi)分泌單藥治療的16名轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者,在經(jīng)過輝瑞研發(fā)的CDK2選擇性抑制劑PF-07104091治療后后,有3名患者達(dá)到部分緩解和6名患者達(dá)到疾病穩(wěn)定。初步來看,PF-07104091針對CDK4/6抑制劑耐藥后的HR+/HER2-乳腺癌患者具有良好療效。


這意味著,當(dāng)CDK2與CDK4/6聯(lián)用,或許能夠解決耐藥問題。這也從側(cè)面反映出,要想在CDK領(lǐng)域掘金,可能需要布局一系列的組合管線,才能構(gòu)建更具競爭力的護(hù)城河。


除了CDK2,針對CDK1、CDK7、CDK8的研究也在進(jìn)行中,只是相對來說都處于早期。藥企們?nèi)匀辉趯ふ腋鼜?qiáng)效、更安全的下一代CDK抑制劑。


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頗具考驗(yàn)的升級


面對著CDK抑制劑百億美金的市場誘惑,已經(jīng)有不少海內(nèi)外藥企蠢蠢欲動。


眼下,圍繞著CDK2以及CDK4/6布局的藥企已經(jīng)不在少數(shù)。國內(nèi),辰欣藥業(yè)、石藥集團(tuán)、齊魯制藥、銳格醫(yī)藥、同源康醫(yī)藥等都在針對CDK2/4/6抑制劑展開臨床試驗(yàn)。


海外方面,輝瑞的研發(fā)速度最快,在今年的ASCO大會上,輝瑞已經(jīng)公布了其候選藥物PF-07104091的1/2a期臨床數(shù)據(jù),并且正在進(jìn)行一項(xiàng)為期三年的研究。此外,Incyte的INCB123667、Blueprint的BLU-222等CDK2抑制劑也都處于臨床研究中。


這也意味著,圍繞著新一代CDK抑制劑的競速賽已然開始。


不過,對于參與其中的藥企來說,想要成功打造升級版CDK抑制劑,從百億美金市場中分一杯羹也并不容易。


從過往的經(jīng)歷來看,下一代CDK抑制劑面臨的研發(fā)挑戰(zhàn)更為艱巨。早在1990年,CDK2抑制劑的研發(fā)就已經(jīng)進(jìn)入了臨床階段,但目前為止,尚未有一款CDK2抑制劑獲批上市。


相對于CDK4/6,CDK2抑制劑研發(fā)緩慢的部分原因在于,CDK2早期候選化合物的脫靶效應(yīng)。因?yàn)?,CDK2與CDK1具有相同的受體“口袋”,這就導(dǎo)致CDK2抑制劑很容易誤傷到CDK1。


而CDK1是一種必需的蛋白質(zhì)。如果CDK2藥物意外地填充了CDK1的口袋,可能會阻止腸道細(xì)胞復(fù)制并導(dǎo)致胃腸道問題,還有可能阻止血細(xì)胞的復(fù)制并降低身體抵抗疾病的能力。


由于這種安全性問題的存在,過去針對 CDK2抑制劑嘗試非常有限,并且均未取得成功。


當(dāng)然,如今藥企們也正在針對這一問題做出改進(jìn)。拿昂勝醫(yī)藥來說,其Kinetic Ensemble平臺結(jié)合了計(jì)算方法,能夠用于預(yù)測“口袋”的人工智能模型,以及識別非明顯結(jié)合位點(diǎn)的實(shí)驗(yàn)技術(shù)。被百濟(jì)神州看中的CDK2抑制劑ETX-197,便是在這一平臺下研發(fā)出來的。


不過,當(dāng)下大部分下一代CDK藥物仍然處于早期臨床階段,最終藥物能否走到成功的終點(diǎn),尚未可知。


眼下,擺在CDK抑制劑玩家面前的,仍然是一個巨大的市場誘惑與一個前途未知的未來。
來源:氨基觀察 ,文/方濤之

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