創(chuàng)新藥正在建設(shè)一個嶄新世界，每周，我們都能目睹巨型火球從天而降，小部分地方在毀滅，但大部分地方都在崛起。何必在縫隙里尋找光，到處都是空白等待前三位圈地者。當(dāng)開拓藥業(yè)不可能的雄激素脫發(fā)管線把投資者越縊越緊時，自免疾病斑禿還沒有國產(chǎn)創(chuàng)新藥。自免作為第二大疾病市場正醒來，賽諾菲/再生元的度普利尤單抗（IL4R）是引爆國內(nèi)長期疲軟的自免市場的導(dǎo)火索，依靠成人中重度特應(yīng)性皮炎適應(yīng)癥，其中國銷售額從2020年1370萬美元大幅增加至2022年2.48億美元。國產(chǎn) IL4R 單抗正進入沖刺期，整個白介素家族都在崛起。2024年，自免元年，首個國產(chǎn)白介素家族、首個國產(chǎn)JAK抑制劑新藥將獲批上市。自免疾病有100余種，比較分散，難以形成類似肥胖、阿爾茨海默病的板塊效應(yīng)，但自免疾病之間存在共患率，一款創(chuàng)新藥甚至可以捆綁約10個適應(yīng)癥，一旦首個適應(yīng)癥獲批，就有成為集束炸彈的可能，對個別公司的催化作用極強。作為全球唯一獲批上市的 IL4R 單抗，度普利尤單抗已成為自免風(fēng)向標(biāo)，2022年銷售額82.9億歐元，2023年銷售額將破100億歐元，并且在前邊解決成藥性問題，國內(nèi)藥企在后邊只要臨床試驗方案設(shè)計合理，就不會爆雷。IL4R（白介素4受體）是2型超敏反應(yīng)中的重要靶點。2 型超敏反應(yīng)影響到患者的皮膚（特應(yīng)性皮炎/AD、慢性自發(fā)性蕁麻疹/CSU）、呼吸系統(tǒng)（慢性鼻竇炎伴鼻息肉/CRSwNP、哮喘/Asthma、慢阻肺/COPD）和消化系統(tǒng)（嗜酸細(xì)胞性食管炎/EoE）。所以，自免新藥是集束炸彈，IL4R 單抗以中重度特應(yīng)性皮炎為核心適應(yīng)癥（國內(nèi)市場空間超百億），還可以發(fā)散到多個治療領(lǐng)域。過敏性疾病病程較長，需要長期用藥，在商業(yè)模式上對創(chuàng)新藥企比較有利。IL4R單抗（特應(yīng)性皮炎）國產(chǎn)前三：康諾亞CM310進展最快，目前已完成III期臨床最后一例患者出組，預(yù)計今年12月提交上市申請，有望在2024Q4獲批上市。后續(xù)的麥濟生物MG-K10于2023H2開啟III期臨床，三生國健SSGJ-611、康方生物曼多奇單抗預(yù)計將于2024 年開展III期臨床試驗。先聲藥業(yè)/康乃德Rademikibart（CBP-201）擬于2024Q1 在國內(nèi)提交上市申請，據(jù)國信證券醫(yī)藥分析，Rademikibart 尚未在國內(nèi)開展III期臨床，能否憑借 II期臨床數(shù)據(jù)申報NDA 且獲批上市存在不確定性。資料來源：Insight、國信證券經(jīng)濟研究所整理據(jù)Frost&Sullivan，2020年國內(nèi)哮喘人數(shù)達(dá)6470萬例，中重度患者占比35%，對于傳統(tǒng)治療方案（吸入或口服糖皮質(zhì)激素）療效不佳，易出現(xiàn)急性發(fā)作、肺功能下降，導(dǎo)致患者日常行動受限。這與沒有針對哮喘背后的病理生理機制選擇合適藥物，以及控制哮喘氣道炎癥有關(guān)。生物靶向藥物近年用于治療重度哮喘，度普利尤單抗具有良好療效，可通過抑制IL-4（白細(xì)胞介素-4）和IL-13（白細(xì)胞介素-13）雙信號通路阻斷2型炎癥發(fā)展，快速持續(xù)改善肺功能，大幅降低哮喘急性發(fā)作風(fēng)險。11月17日，度普利尤單抗在中國獲批用于12歲及以上青少年和成人哮喘患者的維持治療。哮喘適應(yīng)癥國產(chǎn)三強：生物制劑針對靶點集中于IgE、IL4Rα、IL5和TSLP，其中康諾亞CM310有望成為國產(chǎn)首款哮喘生物藥，三生國建610(IL-5)重度嗜酸粒細(xì)胞哮喘預(yù)計2024H1啟動III期入組。恒瑞醫(yī)藥SHR-1905（TSLP）哮喘處于II期臨床，經(jīng)過抗體工程改造，半衰期顯著延長，有望達(dá)到半年甚至一年注射一次。COPD（慢性阻塞性肺疾病）是全球第三大死亡原因。2021年中國COPD人數(shù)超1億人，目前首選ICS、LABA與LAMA三聯(lián)療法，但是約40%中重度COPD患者仍不受控并持續(xù)加重。11月27日，度普利尤單抗COPD臨床III期達(dá)主要終點，預(yù)計今年底前向FDA提交BLAs。度普利尤單抗有望沖擊200億美元銷售峰值，但國產(chǎn)跟得較慢，今年之前，國內(nèi)竟沒有一個COPD生物藥進入臨床。COPD適應(yīng)癥國產(chǎn)前三：康諾亞CM326（TSLP）、CM310（IL-4R）處于I期臨床階段，邁威生物9MW1911（ST2）開展Ib/IIa 期臨床試驗，目前全球尚無以 ST2 或其配體 IL-33 為靶點的抗體藥物上市。三生國健611(IL-4Rα)處于 II期臨床階段。國內(nèi)約有400萬人患有斑禿，這是一種自免疾病，當(dāng)免疫系統(tǒng)攻擊身體的毛囊并導(dǎo)致頭發(fā)脫落時就會發(fā)生，脫發(fā)通常發(fā)生在頭皮，但也可能會影響眉毛、睫毛、面部。相比雄激素脫發(fā)市場的成熟，大部分斑禿患者缺乏有效藥物，既往主要治療方法為外用、注射糖皮質(zhì)激素。年少不知斑禿好，錯把雄脫當(dāng)成寶，開拓藥業(yè)是眼光不好，還是能力不足？2023年3月，禮來JAK1/JAK2抑制劑巴瑞替尼在中國獲批用于成人重度斑禿的系統(tǒng)性治療。巴瑞替尼類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎適應(yīng)癥已納入醫(yī)保，國內(nèi)藥房規(guī)格2mg*28片的原研藥價格在1500元左右，屬于醫(yī)保乙類用藥，報銷比例大約40%至60%。長期服藥，費用負(fù)擔(dān)也不輕。2023年9月，輝瑞JAK3抑制劑利特昔替尼膠囊在中國獲批，用于治療12歲及以上青少年和成人斑禿患者，包括全禿和普禿，此前該領(lǐng)域沒有批準(zhǔn)針對青少年的治療方案，并且針對成人的治療方案也有限。據(jù)輝瑞ALLEGRO2b/3期試驗結(jié)果，脫發(fā)率達(dá)到50%或以上的全禿/普禿患者接受利特昔替尼50mg治療6個月后，與安慰劑組相比，頭皮毛發(fā)覆蓋率達(dá)到80%以上的比例在統(tǒng)計學(xué)上具有顯著性（治療組23%vs安慰劑組1.6%）。與第一代泛JAK抑制劑相比，利特昔替尼在降低毒性方面更有優(yōu)勢。斑禿適應(yīng)癥國產(chǎn)前三：利特昔替尼在美國年度標(biāo)價為49000美元，估計在中國定價也不便宜，這為國產(chǎn)藥后發(fā)放量留下空間。國內(nèi)企業(yè)中，進度前三為澤璟制藥的JAK1/2/3抑制劑杰克替尼III期臨床、恒瑞醫(yī)藥的JAK1抑制劑艾瑪昔替尼III期臨床、科倫藥業(yè)的JAK1/2抑制劑KL130008膠囊II期臨床。杰克替尼風(fēng)險和機會并存，2022年10月上市申請獲得受理，適應(yīng)癥為中高危骨髓纖維化。這是第一個申請新藥上市的國產(chǎn)JAK抑制劑類創(chuàng)新藥，也是第一代泛JAK抑制劑，能否解決JAK 靶點最重要的安全性問題？如果第一個適應(yīng)癥獲批，后續(xù)約10個適應(yīng)癥（包括重度斑禿）的格局一下就打開了。今年底或明年初見分曉。2024年將至，全力沖刺吧，在各個自免空白地帶插上國產(chǎn)創(chuàng)新藥前三的旗桿。
來源：阿基米德Biotech ，作者阿基米德君
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