50億「肺癌創(chuàng)新藥」不藏了

肺癌創(chuàng)新藥市場的全球爭奪戰(zhàn),早已悄然開始。


以阿斯利康王牌肺癌藥——奧希替尼為代表的第三代EGFR抑制劑,2023年全球銷售額再創(chuàng)新高,有望突破60億美元大關(guān),而肺癌藥賽道的其他選手,也不甘落后。


近日,強生在投資者日上指出,其EGFR/c-Met雙抗埃萬妥單抗在肺部疾病組合的銷售峰值為50億美元,在一線的市占率劍指50%。


消息一出,猶如平靜湖面投下一顆石頭,激起層層漣漪。


一場針對肺癌藥物領(lǐng)域的戰(zhàn)爭已悄然打響,除了阿斯利康、強生外,羅氏、禮來、第一三共紛紛入局,“肺癌創(chuàng)新藥王者”或?qū)⒌?/span>


01

肺癌靶向藥王者——奧希替尼


肺癌常用藥物有免疫治療藥物和靶向治療藥物,免疫治療藥物以K藥和O藥為代表,靶向治療藥物中較為暢銷的是EGFR抑制劑奧希替尼。


奧希替尼是由阿斯利康研發(fā)的首個成功上市的第三代EGFR抑制劑,于2015年被FDA加速批準上市,并且于2018年4月19日被FDA批準作為EGFR突變(Ex19del或L858R突變)的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線治療藥物[1]。


截至目前,奧希替尼在包括美國、歐盟、中國和日本在內(nèi)的100多個國家和地區(qū)被批準為單一療法,用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFRm NSCLC、局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR T790M突變陽性NSCLC患者的一線治療,以及早期(IB、II和IIIA)EGFRm NSCLC的輔助治療[2]。


奧希替尼是唯一一種同時提高用于早期EGFR突變肺癌患者的輔助治療ADAURA III期試驗中早期疾病生存率和FLAURA III期一線療法中晚期疾病生存率的靶向療法[2]。


今年10月21日,奧希替尼的另一項FLAURA2 III期試驗取得積極結(jié)果:與單獨使用奧希替尼相比,奧希替尼加化療在EFGR突變腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者使中樞神經(jīng)系統(tǒng)PFS(無進展生存期)改善了42%[2]。


經(jīng)過兩年的隨訪,接受奧希替尼聯(lián)合化療的患者中,74%的患者沒有出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病進展或死亡,而接受奧希替尼單藥治療的患者有54%。結(jié)果還顯示,與單獨使用奧希替尼(43%)相比,奧希替尼聯(lián)合化療(59%)的患者表現(xiàn)出更高的CNS完全緩解(CR)比例[2]。


奧希替尼作為目前最暢銷的肺癌靶向藥,除了開發(fā)一線療法,還在開發(fā)其它聯(lián)合/輔助療法,如針對肺癌早期階段的III期試驗,包括IA2-IA3期輔助可切除試驗(ADAURA2)、新輔助試驗(NeoADAURA)和III期局部晚期不可切除試驗(LAURA)[2]。


阿斯利康還在通過SAVANNAH和ORCHARD II期試驗以及SAFFRON III期試驗,測試奧希替尼聯(lián)合MET抑制劑賽沃替尼以及其他潛在新藥,研究解決腫瘤耐藥機制的方法[2]。


市場方面來看,奧希替尼自上市以來銷售額穩(wěn)步上升,尤其是2018年被批準一線療法后銷售額突飛猛進,于2021年首次突破50億美元大關(guān),成為阿斯利康最重磅的腫瘤藥。今年前九個月,其銷售額已經(jīng)達到43.8億美元,全年有望突破60億美元(圖1)。


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圖1 奧希替尼全球銷售額(億美元)

數(shù)據(jù)來源:阿斯利康財報


02

王者即將迭代?

50億「肺癌創(chuàng)新藥」不藏了


眾所周知,由于EGFR基因容易產(chǎn)生突變,從而導(dǎo)致耐藥問題,全球藥企正努力攻克該難題。


其中,強生把目光轉(zhuǎn)向了EGFR/c-Met雙抗,抑制引起肺癌突變的兩個靶點,能更好的抑制肺癌,解決耐藥問題。


EGFR第三大突變類型是EGFR ex20ins(EGFR 20號外顯子突變),強生瞄準了這一領(lǐng)域,設(shè)計了首款靶向EGFR ex20ins突變的EGFR/c-Met雙抗埃萬妥單抗,于2021年5月基于1b期臨床數(shù)據(jù)獲FDA加速批準。


埃萬妥單抗是強生邁向?qū)嶓w瘤領(lǐng)域的重要一步,也是全球首款獲批用于治療實體瘤的雙抗。


埃萬妥單抗目前用于二線治療EGFR ex20ins患者,強生不滿足于此,致力將埃萬妥單抗推至一線療法,增加患者人群。


10月21日,埃萬妥單抗聯(lián)合化療一線治療EGFR ex20ins的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者取得積極結(jié)果:與單獨化療相比,聯(lián)合療法可使疾病進展或死亡風險降低60%,聯(lián)合療法和化療組的PFS分別為11.4個月和6.7個月,ORR分別為73%和47%,聯(lián)合療法呈現(xiàn)明顯的優(yōu)勢[3]。


與此同時,埃萬妥單抗聯(lián)合拉澤替尼的一線治療Ex19del或L858R突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者療法也取得積極結(jié)果:聯(lián)合治療可使疾病進展或死亡的風險降低30%,結(jié)果還顯示,在第一次中期分析中,與奧希替尼相比,聯(lián)合療法的總生存期(OS)呈有利趨勢[4]。


此外,埃萬妥單抗+化療或埃萬妥單抗+拉澤替尼+化療方案在EGFR ex19del或L858R替代的局部晚期或轉(zhuǎn)移性奧希替尼耐藥后NSCLC患者中分別使疾病進展或死亡風險降低56%和52%[5]。


種種臨床結(jié)果顯示埃萬妥單抗強大的藥效,有沖向一線療法的潛力,未來在肺癌領(lǐng)域必大有可為。


國內(nèi)進展來看,埃萬妥單抗上市申請于2023年10月26日獲國家藥監(jiān)局受理,而迪哲醫(yī)藥的舒沃替尼已于2023年8月22日正式獲批,用于二線治療EGFR ex20ins突變NSCLC患者,成為首個國產(chǎn)獲批上市的靶向EGFR exon20ins突變型藥物。


03

突破無止境,

全球肺癌靶向藥分析


為攻克肺癌藥物這座大山,全球制藥企業(yè)正致力于開發(fā)第四代EGFR抑制劑,目前,全球尚無四代EGFR抑制劑獲批上市,但是有很多臨床在研的四代EGFR抑制劑,其中較為著名的是BLU-945。


BLU-945是由美國Blueprint公司研發(fā)的一款口服、高選擇性第四代EGFR抑制劑,有效抑制L858R或外顯子19缺失突變、T790M突變和C797S突變,并對野生型EGFR和激酶組具有選擇性。


今年ASCO會議上,BLU-945的一項關(guān)鍵I/II期SYMPHONY的臨床試驗取得積極結(jié)果。


研究結(jié)果顯示:與單獨使用奧希替尼相比,BLU-945單藥治療或聯(lián)合奧希替尼治療可增加EGFR突變腫瘤的抑制作用,在BLU-945劑量遞增的過程中時,能夠觀察到患者腫瘤體積縮小,其中4例患者使用BLU-945聯(lián)合奧希替尼方案后,達到了部分緩解[6]。


除了EGFR,KRAS也是肺癌中常見的突變靶點,大約32%的LUAD、86%的PDAC和41%的CRC由KRAS突變驅(qū)動[7]。


KRAS突變類型有很多,如G12C、G12V、G12D和G12R等,目前全球有兩款KRAS G12C抑制劑Sotorasib和Adagrasib獲批上市。


除了這KRAS G12C靶向抑制劑之外,尚無其它KRAS突變靶向抑制劑獲批上市,不過臨床上有很多KRAS抑制劑,包括KRAS G12C、G12V、G12D和pan-KRAS抑制劑。


KRAS G12C在研的抑制劑中,羅氏的Divarasib表現(xiàn)非常亮眼,單藥治療NSCLC的ORR為53.4%,中位PFS為13.1個月[8],Divarasib和西妥昔單抗聯(lián)合治療KRAS G12C突變轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌1b期的ORR為62.5%[9]。


最近轟動一時的百利天恒出海交易中,主角是靶向EGFR×HER3的雙抗ADC藥物BL-B01D1,目前BL-B01D1正在開展全球多中心I期臨床研究,以評估其在轉(zhuǎn)移性或不可切除的NSCLC患者中的安全性和有效性。


BMS選擇這款藥物,也正是看中了肺癌這個大蛋糕。據(jù)估計,在83%的原發(fā)性NSCLC腫瘤中觀察到HER3表達,包括EGFR突變的腫瘤,在NSCLC中,HER3表達與晚期疾病、轉(zhuǎn)移時間縮短和生存率降低有關(guān)[10]。


BL-B01D1可以靶向EGFR和HER3,有望解決耐藥問題并提高活性。


HER3的靶向藥中還有第一三共的HER3 ADC藥物Patritumab deruxtecan也很有潛力,Patritumab deruxtecan處于臨床3期。


今年的WCLC會議上,Patritumab Deruxtecan治療經(jīng)治EGFR突變NSCLC患者的療效和安全性的關(guān)鍵II期HERTHENA-Lung01研究取得積極結(jié)果:截至2022年11月21日,cORR為28.4%,中位DoR為6.0個月,中位PFS為5.5個月,中位OS為11.9個月[11]。


在基線時未照射腦轉(zhuǎn)移的患者中(n=30),根據(jù)CNS RECIST通過BICR確認的CNS ORR為36.7%(95%CI,19.9%-56.1%;10/30完全緩解,1/30部分緩解)[11]。


04

小結(jié)


重磅炸彈頻出的肺癌藥物賽道,其市場期待值已拉滿,全球藥企爭奪戰(zhàn)即將緩緩拉開序幕,拭目以待。


參考文獻
1.https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2018/us-fda-approves-tagrisso-as-1st-line-treatment-for-EGFR-mutated-non-small-cell-lung-cancer.html#!
2.https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2023/tagrisso-plus-chemotherapy-reduced-risk-disease-progression-brain-42-percent-patients-egfr-mutated-advanced-lung-cancer-brain-metastases-baseline.html
3.https://www.jnj.com/new-data-from-phase-3-papillon-study-show-rybrevant-amivantamab-vmjw-plus-chemotherapy-resulted-in-60-percent-reduction-in-risk-of-disease-progression-or-death-in-patients-with-previously-untreated-egfr-exon-20-insertion-mutation-positive-non-small-cell-lung-cancer
4.https://www.jnj.com/landmark-phase-3-mariposa-study-shows-rybrevant-amivantamab-vmjw-plus-lazertinib-resulted-in-30-percent-reduction-in-risk-of-disease-progression-or-death-compared-to-osimertinib-in-patients-with-egfr-mutated-non-small-cell-lung-cancer
5.https://www.jnj.com/phase-3-mariposa-2-study-shows-rybrevant-amivantamab-vmjw-plus-chemotherapy-given-with-or-without-lazertinib-reduced-risk-of-disease-progression-or-death-by-56-and-52-percent-respectively-in-patients-with-egfr-mutated-non-small-cell-lung-cancer-who-progressed-on-or-after-osimertinib
6.BLU-945 monotherapy and in combination with osimertinib(OSI)in previously treated patients with advanced EGFR-mutant(EGFRm)NSCLC in the phase 1/2 SYMPHONY study.|Journal of Clinical Oncology(ascopubs.org)
7.Amanda R.Moore,Scott C.Rosenberg,Frank McCormick2 and Shiva Malek,RAS-targeted therapies:is the undruggable drugged?Nat Rev Drug Discov.2020 Aug;19(8):533-552.
8.Adrian Sacher,M.D,et.al,Single-Agent Divarasib(GDC-6036)in Solid Tumors with a KRAS G12C Mutation,N Engl J Med 2023;389:710-721
9.Jayesh Desai et.al,Divarasib plus cetuximab in KRAS G12C-positive colorectal cancer:a phase 1b trial,Nature Medicine(2023)
10.藥時代:誰能解決奧希替尼耐藥問題

11.H.A.Yu,et al.Patritumab Deruxtecan(HER3-DXd)in EGFR-Mutated NSCLC Following EGFR-TKI and Platinum-Based Chemotherapy:HERTHENA-Lung01.2023 WCLC OA05.03.

來源:藥智網(wǎng) ,作者抒揚

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