近10年來(lái)的中國(guó)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)，在景氣周期的頂點(diǎn)與底部之間快速切換，既歷經(jīng)喧囂，也飽嘗落寞，無(wú)數(shù)的Biotech企業(yè)在機(jī)會(huì)與風(fēng)險(xiǎn)的風(fēng)口浪尖顛簸浮沉，最終踏上各自的命運(yùn)歸宿。
最近兩年來(lái)的創(chuàng)新藥資本寒冬，大部分肇源于行業(yè)玩家們一窩蜂地攫取所謂“低垂的果實(shí)”，最終導(dǎo)致的低水平重復(fù)建設(shè)與極致的內(nèi)卷。
事實(shí)證明，沒(méi)有任何一個(gè)行業(yè)可以依靠低垂的果實(shí)而崛起，最終成為創(chuàng)新藥行業(yè)中流砥柱的企業(yè)，只能是那些敢于啃硬骨頭、為實(shí)質(zhì)性解決未被滿足的臨床需求而苦苦求索的Biotech們。
對(duì)于創(chuàng)新藥來(lái)說(shuō)，所謂“敢于啃硬骨頭”，是指有勇氣和實(shí)力進(jìn)軍那些存在著未被滿足的臨床剛需的領(lǐng)域，這些方向?qū)?yīng)的研發(fā)難度和不確定性都極大，因此大部分人都望而生畏，但是一旦被成功攻克，無(wú)論是臨床意義還是商業(yè)價(jià)值都非常巨大：不僅可以實(shí)質(zhì)性地造福萬(wàn)千的患者，也足以成就一家Biotech企業(yè)。
無(wú)數(shù)的行業(yè)案例也一再說(shuō)明：創(chuàng)新藥行業(yè)沒(méi)有捷徑可走，只有堅(jiān)持硬核研發(fā)的Biotech，才有可能享受行業(yè)的最大紅利，也就是所謂的“啃最硬的骨頭，吃最肥的肉”。
近10余年來(lái)，雖然創(chuàng)新藥行業(yè)充斥著套利式研發(fā)與無(wú)效投資，但是大浪淘沙之下，整個(gè)行業(yè)也欣慰地看到，一批敢于啃硬骨頭且堅(jiān)持到底的Biotech們，正依靠過(guò)硬的在研管線強(qiáng)勢(shì)崛起，成為帶領(lǐng)行業(yè)走向下一個(gè)繁榮周期的中堅(jiān)力量。
在2023年美國(guó)血液學(xué)會(huì)(ASH)年會(huì)上，作為這一國(guó)際頂尖醫(yī)學(xué)會(huì)議的常客，亞盛醫(yī)藥的2個(gè)重磅品種的20余項(xiàng)研究獲得展示，成為該項(xiàng)會(huì)議上的明星企業(yè)之一，這不僅昭顯了這家以硬核研發(fā)支撐下的Biotech企業(yè)的彪悍底色，更是印證了我們上述的判斷：彪悍的Biotech，不會(huì)沉迷于低垂的果實(shí)，只會(huì)選擇啃硬骨頭，朝著有價(jià)值的困難領(lǐng)域進(jìn)軍。
奧雷巴替尼：填補(bǔ)多項(xiàng)臨床治療空白
在此次的ASH年會(huì)上斬獲2項(xiàng)臨床研究口頭報(bào)告的奧雷巴替尼（商品名：耐立克），其臨床進(jìn)展已經(jīng)連續(xù)第六年入選ASH年會(huì)口頭報(bào)告，被業(yè)內(nèi)稱為“六連冠”。
這款藥物，是亞盛醫(yī)藥“敢于啃硬骨頭”并取得的顯著成果之一。
2021年，奧雷巴替尼在中國(guó)成功獲批上市，徹底打破了中國(guó)T315I突變耐藥CML患者無(wú)藥可醫(yī)的困境，并因此而被業(yè)界所熟知。
奧雷巴替尼在今年的ASH年會(huì)上呈現(xiàn)的最新研究數(shù)據(jù)，顯示了這款極具潛力的藥物分子，在治療T315I突變耐藥CML之外，還有望填補(bǔ)更多的臨床治療空白，具備更為廣闊的想象空間和更為宏大的可能性。
TKI耐藥領(lǐng)域：還有更多擴(kuò)展空間
奧雷巴替尼在一代和二代TKI耐藥這個(gè)目前CML臨床治療的最大痛點(diǎn)問(wèn)題上，展示出了顯著的療效和安全性優(yōu)勢(shì)。
臨床研究數(shù)據(jù)顯示，在對(duì)于既往TKIs耐藥和/或不耐受的CML- CP患者中，奧雷巴替尼治療組在無(wú)事件生存期（EFS）顯示了統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著意義的改善，達(dá)到了研究的主要研究終點(diǎn)。
同時(shí)，與對(duì)照的BAT治療組相比，奧雷巴替尼治療組將事件風(fēng)險(xiǎn)降低了60%。
基于以上研究，在2023年11月，奧雷巴替尼成功獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的批準(zhǔn)，用于治療對(duì)一代和二代TKI耐藥和/或不耐受的慢粒慢性期（CML-CP）成年患者，這不僅顯著地拓展了奧雷巴替尼的適應(yīng)癥范圍，對(duì)于中國(guó)廣大的TKI耐藥CML患者，也是巨大的的福音。
但是這并非奧雷巴替尼在TKI耐藥領(lǐng)域的終局，國(guó)內(nèi)有醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的專家曾經(jīng)表示，在臨床研究上，觀察到奧雷巴替尼對(duì)只用過(guò)一種TKI就出現(xiàn)耐藥的患者，治療效果也非常顯著。
專家意見(jiàn)認(rèn)為，從治療角度講，有必要盡快給耐藥患者使用更有效的藥物，一種形象的比喻就是：好鋼不僅要用在刀刃上，而且要盡早用。
從這個(gè)角度來(lái)講，奧雷巴替尼在TKI耐藥領(lǐng)域還有很大的擴(kuò)大適應(yīng)癥或者治療線前移的空間，這也是未來(lái)奧雷巴替尼有可能超預(yù)期的領(lǐng)域。
三代TKI中的“Best-in-class”
除了對(duì)一代和二代TKI耐藥的患者有效，奧雷巴替尼的另一項(xiàng)研究，則顯示了其甚至可以成為其他三代TKI耐藥或者不耐受的挽救性治療方案。
在一項(xiàng)針對(duì)既往接受過(guò)深度治療/難治性CML和Ph+ ALL患者的臨床研究中，其中52.6%的患者曾接受過(guò)三代TKI藥物ponatinib治療，27.6%的患者曾接受過(guò)變構(gòu)抑制劑asciminib治療，但是都因?yàn)槟退?、不耐受或者其他原因而治療失敗?/span>
這些患者，都屬于是現(xiàn)有的競(jìng)品藥物都啃不下來(lái)的 “硬骨頭”，相關(guān)患者面臨著無(wú)藥可用的窘境。
但是臨床研究結(jié)果表明，奧雷巴替尼完全具備啃下“硬骨頭”的潛力：在ponatinib治療失敗的患者中，奧雷巴替尼治療組的CCyR率和MMR率分別為53%和38%；在asciminib治療失敗的患者中，奧雷巴替尼治療組的CCyR率和MMR率分別為43%和38%。
這個(gè)結(jié)果，指向一個(gè)巨大的讓人鼓舞的可能性：作為三代TKI的奧雷巴替尼，不僅可以作為一代和二代TKI藥物耐藥后的解決方案，甚至也可以為其他三代TKI治療失敗的CML或Ph+ ALL患者提供挽救性治療方案。
在全球藥物研發(fā)領(lǐng)域，“頭對(duì)頭”的臨床試驗(yàn)方式是最常見(jiàn)的同類藥物的比較方式，但是上述這種針對(duì)同類藥物治療失敗的患者繼續(xù)組織臨床試驗(yàn)，也是一種證明藥物更優(yōu)治療效果的方式。
奧雷巴替尼的上述研究數(shù)據(jù)，已經(jīng)充分顯示了其相對(duì)于同類藥物的“Best in class”的巨大潛力，這也為其最終成功出海，進(jìn)軍包括美國(guó)在內(nèi)的全球市場(chǎng)，奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，也打開(kāi)了更加宏大的商業(yè)化想象空間。
隨著更多的臨床研究的推進(jìn)，如果奧雷巴替尼相對(duì)于競(jìng)品ponatinib以及asciminib的治療效果更優(yōu)的結(jié)論最終確立，那么作為第三代TKI中的“Best in class”, 其在全球市場(chǎng)的理論銷售峰值，將有望向前兩代TKI藥物看齊：一代TKI銷售峰值近50億美元，二代TKI銷售峰值約20億美元。
改寫Ph+ ALL領(lǐng)域治療格局
在CML治療領(lǐng)域大放異彩的同時(shí)，奧雷巴替尼在ASH年會(huì)上的另一個(gè)口頭報(bào)告，則顯示了其另一項(xiàng)改變Ph+ ALL現(xiàn)有治療路徑的巨大潛力，這項(xiàng)研究也榮登本屆ASH年會(huì)的“Highlights of ASH”，備受業(yè)界矚目。
目前，Ph+ ALL的一線治療手段是在TKI藥物的基礎(chǔ)上，聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)方案的化療或者是強(qiáng)化療，但是這種方法不適用一些老年患者或者對(duì)化療不耐受的患者。
也就是說(shuō)，對(duì)于化療不耐受的Ph+ ALL患者的治療，是臨床上一個(gè)新的痛點(diǎn)，是該領(lǐng)域的一個(gè)“無(wú)人區(qū)”，同樣屬于“硬骨頭”之一。
亞盛醫(yī)藥的奧雷巴替尼，再次顯示出了征服“無(wú)人區(qū)”的巨大潛力。
在一項(xiàng)奧雷巴替尼聯(lián)合維奈克拉、潑尼松、長(zhǎng)春新堿治療Ph+ ALL患者的臨床研究中，作為化療藥物的長(zhǎng)春新堿的劑量被控制在了相對(duì)較低水平，且僅在臨床試驗(yàn)的第一周期使用，屬于一種“弱化療”的治療方式。
最終的結(jié)果非常讓人振奮：大概62%的患者達(dá)到CMR，其余30%達(dá)到主要分子學(xué)反應(yīng)（MMR），基本上90%以上的患者都可以取得MMR以上的治療反應(yīng)。
相關(guān)研究者表示，這個(gè)方案在無(wú)強(qiáng)化療、無(wú)免疫治療的基礎(chǔ)上，就能取得三個(gè)月60%的CMR，已經(jīng)是目前在這一前提下最優(yōu)的分子學(xué)反應(yīng)結(jié)果了。
也就是說(shuō)，對(duì)于化療不耐受的Ph+ ALL患者治療這個(gè)目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)解決方案的問(wèn)題，奧雷巴替尼作為聯(lián)合用藥之一，有望提供有效的解決方案，攻克這一“硬骨頭”問(wèn)題。
沖刺兒童難治或復(fù)發(fā)性AML的一線方案
本次ASH年會(huì)上，亞盛醫(yī)藥還展示了奧雷巴替尼聯(lián)合脂質(zhì)體米托蒽醌、維奈克拉、高三尖杉酯堿（MVHO方案）對(duì)兒童難治或復(fù)發(fā)性AML的臨床研究結(jié)果。
數(shù)據(jù)顯示，MVHO方案的治療總反應(yīng)率為83.3%，8個(gè)月中位（± SD）EFS比例為60.1%（± 19%），OS為100%，且安全性良好，未發(fā)生與治療相關(guān)的致命性感染或出血事件。
AML約占新發(fā)兒童急性白血病的25%，這一領(lǐng)域仍存在未被滿足的醫(yī)療需求，對(duì)于兒童難治或復(fù)發(fā)性AML患者而言，MVHO方案有效且耐受性較好。這預(yù)示著該方案有望成為治療兒童AML患者的一線策略。
從奧雷巴替尼在此次ASH年會(huì)展示的大量研究數(shù)據(jù)可以看出，這款藥物沒(méi)有哪個(gè)臨床研究針對(duì)的是“低垂的果實(shí)”，而是都瞄準(zhǔn)了目前相關(guān)治療領(lǐng)域沒(méi)有有效解決方案的難點(diǎn)問(wèn)題，填補(bǔ)一個(gè)又一個(gè)空白領(lǐng)域。
這也是亞盛醫(yī)藥的企業(yè)特質(zhì)的典型體現(xiàn)：敢于啃硬骨頭，敢于向無(wú)人區(qū)進(jìn)軍。
APG-2575：Bcl-2靶點(diǎn)的潛在最優(yōu)分子
除了以上多個(gè)“同類第一”，亞盛醫(yī)藥的另一款重磅藥物Bcl-2抑制劑APG-2575在ASH年會(huì)上展示的數(shù)據(jù)，顯示了其“同類最佳”的巨大潛力，這也是亞盛醫(yī)藥“敢于啃硬骨頭”的另一種表現(xiàn)形式。
Bcl-2是目前全球血液瘤治療領(lǐng)域的一個(gè)熱門靶點(diǎn)，但是其開(kāi)發(fā)難度也很大，目前全球唯一獲批的Bcl-2抑制劑是艾伯維與羅氏合作開(kāi)發(fā)的維奈克拉（Venetoclax）。
作為全球第2款、國(guó)內(nèi)首款進(jìn)入臨床階段的Bcl-2選擇性抑制劑，亞盛醫(yī)藥的APG-2575的臨床有效性和安全性突出，具有成為同類最佳（Best-in-class）的潛力。
AML：療效比肩V藥最好數(shù)據(jù)，兼具更優(yōu)的安全性
在此次ASH年會(huì)上，亞盛醫(yī)藥展示了一項(xiàng)針對(duì)初治和復(fù)發(fā)/難治（R/R）急性髓系白血病（AML）患者，這是APG-2575治療AML患者的數(shù)據(jù)首次展示，結(jié)果同樣讓人振奮不已。
數(shù)據(jù)顯示，在36例R/R AML或髓系腫瘤患者中，總緩解率（ORR）達(dá)75%，復(fù)合緩解率(CRc)達(dá)到44.4%；在21例老年初治AML患者中，ORR和CRc分別為71.4%和47.6%。
APG-2575的這個(gè)臨床研究結(jié)果，已經(jīng)和唯一上市的同類產(chǎn)品Venetoclax在不同臨床研究中取得的最好數(shù)據(jù)相當(dāng)，也就是說(shuō)，從療效角度來(lái)說(shuō)，APG-2575已經(jīng)完全具備和Venetoclax一較高下的潛力。
但是APG-2575在安全性領(lǐng)域，具備相對(duì)于Venetoclax的潛在優(yōu)勢(shì)，尤其是血液學(xué)不良反應(yīng)方面，不僅發(fā)生率低，而且整體程度輕，恢復(fù)的速度也較快。
同時(shí)，在上述針對(duì)AML患者的臨床研究中，APG-2575沒(méi)有觀察到腫瘤溶解綜合征（TLS），而TLS是Venetoclax在多項(xiàng)臨床研究中經(jīng)常出現(xiàn)的一個(gè)不良反應(yīng)。
良好的療效和突出的安全性，這是APG-2575在此次披露的針對(duì)AML治療研究數(shù)據(jù)中體現(xiàn)的典型特點(diǎn)。
此外尤為值得一提的是，該項(xiàng)研究的入組患者數(shù)量，在同類型的臨床試驗(yàn)中位居前列：截至2023年7月19日，共入組115例患者，其中主要是AML患者，此外還包括骨髓增生異常綜合征（MDS）及其它髓系腫瘤患者。
大樣本且足夠多樣性的入組患者，保證了最終可以產(chǎn)生高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。
考慮到AML是成年人最常見(jiàn)且目前臨床治療預(yù)后極差的白血病亞型，APG-2575如果最終成功拿下這個(gè)適應(yīng)癥，無(wú)論是臨床治療意義還是商業(yè)化意義，都將是重磅炸彈級(jí)別。
MM：征服V藥失敗過(guò)的領(lǐng)域
此外，在本次ASH年會(huì)上，APG-2575還首次公布了治療復(fù)發(fā)/難治性（R/R）多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者的數(shù)據(jù)。
數(shù)據(jù)顯示，在接受APG-2575聯(lián)合泊馬度胺+地塞米松治療的患者中，總緩解率（ORR）達(dá)66.7%，非常好的部分緩解（VGPR）率達(dá)28.6%；在接受APG-2575聯(lián)合聯(lián)合達(dá)雷木單抗+來(lái)那度胺+地塞米松治療的R/R MM患者中，ORR達(dá)100%，VGPR率達(dá)50%，整體治療效果非常理想。
尤為值得一提的是，APG-2575在1200mg這樣的高劑量用藥下，患者依舊耐受良好，這又一次凸顯了APG-2575的安全性優(yōu)勢(shì)。
此前，全球唯一上市的Bcl-2抑制劑Venetoclax，在MM這個(gè)適應(yīng)癥上，就因?yàn)榘踩缘膯?wèn)題而遭遇挫折。
2019年3月，F(xiàn)DA叫停了Venetoclax在MM領(lǐng)域的所有臨床研究，原因是FDA發(fā)現(xiàn)其臨床III期研究BELLINI中，Venetoclax和硼替佐米及地塞米松的聯(lián)用，和對(duì)照組（安慰劑和硼替佐米及地塞米松的聯(lián)用）相比，具有更高的死亡率：21%（41/194）vs 12%（11/97）。
這也說(shuō)明，Bcl-2這個(gè)靶點(diǎn)的新藥開(kāi)發(fā)，安全性是一個(gè)極具挑戰(zhàn)的問(wèn)題。
因此，APG-2575在目前治療MM的臨床研究中，顯示出的療效與安全性兼?zhèn)涞奶匦?，是非常難能可貴的，這不僅有望填補(bǔ)又一項(xiàng)臨床治療空白，也為其沖擊全球Bcl-2抑制劑的“Best in class”地位，提供了巨大的可能性。
2022年，Venetoclax的全球銷售額已經(jīng)突破20億美元，一旦APG-2575成功上市，其在全球范圍的商業(yè)化空間也不可限量。
目前，APG-2575在全球范圍都處于同類藥物研發(fā)進(jìn)度的前列，在多個(gè)適應(yīng)癥上都體現(xiàn)了巨大的成藥性潛力和安全性優(yōu)勢(shì)，隨著更多的臨床研究的積極推進(jìn)，這款藥物極有希望成為亞盛醫(yī)藥在“啃硬骨頭”的戰(zhàn)略指導(dǎo)下取得的又一項(xiàng)豐碩成果。
后記
創(chuàng)新藥研發(fā)是一個(gè)特殊的行業(yè)，它與其他行業(yè)最大的區(qū)別在于：既需要敏銳的商業(yè)意識(shí)，也需要悲天憫人的救世情懷，而無(wú)論從以上哪一個(gè)角度出發(fā)，攫取低垂的果實(shí)，都不是一個(gè)有效的策略。
從商業(yè)角度考慮，低垂的果實(shí)意味著較低的進(jìn)入門檻，意味著供給端的擁擠和過(guò)剩，最終只能導(dǎo)致無(wú)意義的內(nèi)卷和集體性的商業(yè)失敗；從臨床意義來(lái)說(shuō)，過(guò)多的同質(zhì)化藥物的供應(yīng)，并無(wú)助于解決臨床剛需，反而是資源的浪費(fèi)。
唯有敢于啃硬骨頭，敢打攻堅(jiān)仗，才能獲得臨床意義和商業(yè)意義的雙重成功。
亞盛醫(yī)藥從成立之初，就牢牢確立了立足“First in class”和“Best in class”的發(fā)展戰(zhàn)略，敢于挑戰(zhàn)行業(yè)公認(rèn)的困難靶點(diǎn)和困難適應(yīng)癥，敢于啃硬骨頭。
多年的堅(jiān)持努力之下，亞盛醫(yī)藥的在研產(chǎn)品在多個(gè)“無(wú)人區(qū)”實(shí)現(xiàn)了突破，有人這樣形象地形容：亞盛醫(yī)藥的管線，從兩個(gè)C (CML，CLL)開(kāi)始，然后覆蓋兩個(gè)A (ALL，AML)，再進(jìn)軍兩個(gè)M (MDS，MM)，一步一個(gè)腳印，在不同適應(yīng)癥上，要么填補(bǔ)了臨床治療空白，要么相對(duì)同類競(jìng)品體現(xiàn)出了顯著的優(yōu)勢(shì)。
千淘萬(wàn)漉雖辛苦，吹盡狂沙始到金。亞盛醫(yī)藥在多年堅(jiān)持不懈的“啃硬骨頭”之后，多個(gè)重磅管線已經(jīng)都進(jìn)入研發(fā)后期，不僅成藥的可能性巨大，而且都體現(xiàn)出“First in class”或“Best in class”的潛力，創(chuàng)新藥賽道“最肥的肉”已經(jīng)近在咫尺。
在當(dāng)下的創(chuàng)新藥行業(yè)環(huán)境中，這種戰(zhàn)略的前瞻性和正確性凸顯無(wú)疑，也最終得到了市場(chǎng)的明確認(rèn)可。
此前，在港股創(chuàng)新藥板塊泥沙俱下的2022年，幾乎所有的Biotech公司的股票都無(wú)差別下跌，亞盛醫(yī)藥的股價(jià)也曾經(jīng)遭到了錯(cuò)殺。
從2022年9月底至今，恒生香港上市生物科技指數(shù)(HSHKBIO)的漲幅接近于0，而同期亞盛醫(yī)藥的股價(jià)上漲超過(guò)110%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)跑贏指數(shù)。
這充分說(shuō)明，從長(zhǎng)期來(lái)看，市場(chǎng)是稱重機(jī)和投票器，它必將挑選出真正具備內(nèi)在核心價(jià)值的標(biāo)的。
我們相信，這僅僅是亞盛醫(yī)藥價(jià)值回歸的開(kāi)始。
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