不能再犯的錯誤，2023年十大失敗臨床的教訓與經(jīng)驗

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TOP1：強生受挫，

HIV疫苗研發(fā)的落寞

2023年 1月18日，強生宣布了一個既在情理之中又在意料之外的消息：HIV（艾滋病病毒）疫苗3期臨床失敗了。

在名為Mosacio的3期臨床中，強生發(fā)現(xiàn)其研發(fā)的疫苗以及對應的接種方案，不會在該研究中達到主要終點。也正因此，強生宣布將試驗關閉。

之所以說這一失敗在情理之中，是因為HIV疫苗研發(fā)本身就是一個hard模式。HIV太過原始、簡單，以至于它有近乎無限的變異可能。這也導致，艾滋病疫苗研發(fā)過程中，難以找到理想的抗原以刺激人體產(chǎn)生針對HIV病毒的中和抗體。

同為RNA病毒，新冠疫苗僅用不到一年時間就成功問世，艾滋病疫苗卻歷經(jīng)40年，耗費幾千億研發(fā)費用，依舊難產(chǎn)。在這一背景下，強生的HIV疫苗失利，也算是情理之中。

而意料之外，則是因為強生的疫苗設計，已經(jīng)是最先進的思路之一。

過去十年中HIV疫苗領域最重要的進展就是廣譜中和抗體的鑒定。許多廣譜中和抗體被分離出來，其中一些可以中和高達99%的已知HIV-1毒株。

強生的HIV疫苗也是針對這一思路研發(fā)的，免疫原是使用來自各種HIV-1亞型的基因創(chuàng)建的。并且，在注射方案中還添加二價可溶性蛋白，改善了對全球不同HIV毒株免疫反應的廣度。

在早期臨床中，該疫苗也表現(xiàn)出不錯的效果，因此3期臨床的失敗，仍然給市場帶來了一定反差。

更重要的是，隨著此次失利，強生徹底停止了其傳染病研發(fā)部門的運作。在全球HIV疫苗攻堅戰(zhàn)中，又一位強力選手接近退出。這似乎也在告訴市場，入局HIV疫苗研發(fā)領域一定要慎重。

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TOP2: Nektar折戟，

大藥企也不靠譜

在臨床失敗中，可能是天災造成的，也可能是人禍帶來的。Nektar折戟，可能就是如此。

去年，禮來作為引進方，在對Nektar的IL-2療法NKTR-358的1b期試驗數(shù)據(jù)進行分析之后，認為其在濕疹和牛皮癬領域沒有治療潛力。

因此，禮來選擇了退貨。2023年4月27日，Nektar公布的文件顯示，禮來已決定退回IL-2療法NKTR-358的全部開發(fā)權益。

這讓Nektar股價崩潰。然而，后續(xù)故事的發(fā)展卻走向了另一端。因為退貨，Nektar 第一次有機會查看完整的患者數(shù)據(jù)文件。

不死心的Nektar，聘請了一家獨立的統(tǒng)計公司來分析原始數(shù)據(jù)，得出的結果與禮來的分析結果大相徑庭。

高劑量的NKTR-358不僅有效果，并且效果非常不錯。禮來之所以得出錯誤的結論，似乎是統(tǒng)計太馬虎了，導致數(shù)據(jù)出現(xiàn)了偏差。也正因此，Nektar選擇重啟NKTR-358的2期臨床，并將禮來告上了法庭。

當然，這并非禮來的能力存在問題。該事件的核心在于，同樣一個項目，在大藥企和小藥企手中的分量是不一樣的。

對于禮來而言，NKTR-358只是一張小彩票，其不會投注過多的精力，因此在數(shù)據(jù)分析層面選擇了外包，也不會過多干預；而對于Nektar來說，NKTR-358是其救命稻草，因此必然會謹慎、謹慎更謹慎。

這一案例也告訴我們，biotech在對外BD過程中，要思考更多。大藥企也并非可以盲目迷信的，有時候也可能南轅北轍。

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TOP3：BenevolentAI失利，

理想的AI與殘酷的研發(fā)

AI制藥作為過去幾年的研發(fā)方向，被市場寄予厚望。

看起來，制藥與AI的結合，擁有無限可能。AI可以幫助藥物研發(fā)過程中，發(fā)現(xiàn)更新穎的一些靶標，然后基于AI去設計相應的分子，并基于AI不斷優(yōu)化臨床設計，最終上岸。

從邏輯來看，這并非不切實際。只是，能夠達成這一目標的企業(yè)，還是鳳毛麟角。去年，BenevolentAI講述了一個“殘酷的研發(fā)事故”。

此前，原肌球蛋白受體激酶（Trk）是應用于癌癥藥物的靶標，但BenevolentAI的平臺認為，Trk受體也是特應性皮炎中瘙癢和炎癥介質(zhì)。

因此，Trk抑制劑會是治療特應性皮炎的一類絕佳藥物，與現(xiàn)有藥物相比，具有效果更好、安全性更突出的優(yōu)點。

基于這一發(fā)現(xiàn)，BenevolentAI利用其平臺設計了Trk抑制劑BEN-2293。

在1b期臨床試驗，BEN-2293似乎“顯示出具有臨床意義的效果的趨勢”。所以，BenevolentAI開展了更大規(guī)模的中期研究將驗證該方法。

只是，公司的賭注失敗了。2a期試驗數(shù)據(jù)顯示，BEN-2293安全性的確突出，但效果不如安慰劑。這也由此引發(fā)了，市場對于AI制藥的更多思考與憂慮。

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TOP4:Acelyrin血案，

警惕CRO不負責

去年，IPO市場最大的血案，由Acelyrin引發(fā)。

原本Acelyrin的融資預期為3.5億美元，但其最終融資額達到了5.4億美元，遠遠超過預期。而5.4億美元的總?cè)谫Y額，也是近兩年生物科技企業(yè)最大規(guī)模的上市融資額。

Acelyrin的核心管線Izokibep，是一款IL-17抑制劑。作為重要的炎癥因子，IL-17與銀屑病、強直性脊柱炎、牙周炎等自身免疫性疾病的發(fā)生相關，因此也是一個擁有超級潛力的靶點。諾華的IL-17抑制劑Cosentyx，在2022年收入規(guī)模達到了47.88億美元。

而Izokibep則具有潛在的差異化優(yōu)勢。一方面，其分子量更小、親合力更高，不僅具備皮下注射的可能，并且在皮膚、關節(jié)等組織器官領域有著獨特優(yōu)勢；

另一方面，Izokibep的效果也得到了臨床數(shù)據(jù)的初步驗證。此前公布的2期數(shù)據(jù)顯示，在銀屑病關節(jié)炎領域Izokibep有成為BIC的潛力，并且銀屑病關節(jié)炎、化膿性汗腺炎、葡萄膜炎適應癥都已處于2b/3期臨床試驗階段。

也正因此，Acelyrin的上市表現(xiàn)大大超出市場預期。不過，后期因為三期臨床不符合預期，其股價遭遇了膝蓋斬的窘境。

魔幻的是，Acelyrin認為血案是CRO企業(yè)Fortrea的失誤造成的。原來，在一項銀屑病關節(jié)炎研究中，兩組患者未按計劃給藥。

目前，公司正在更廣泛地研究整個Izokibep項目，包括已經(jīng)明顯失敗的化膿性汗腺炎適應癥。

如果事實如Acelyrin所說，那么藥企對于CRO在項目中的實施情況，無疑需要密切跟蹤。畢竟，對于大部分biotech來說，開槍的次數(shù)是有限的。

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TOP5: Mirati大敗，

肺癌領域的多西他賽不是“軟柿子”

一直以來，腫瘤藥物市場都有“得肺癌者得天下”的說法。

龐大的患者基礎、極大的治療需求，讓諸多藥企聞聲而來。只是，在這一領域要想脫穎而出并不容易。諸多選手奔著“去化療”目的而來，最終可能失利而歸。

去年締造最大并購案之一的Mirati，就在這一領域吃了敗仗。在肺癌領域，Mirati對于激酶抑制劑Sitravatinib寄予厚望。公司希望它能夠克服對檢查點抑制劑的耐藥性。

早期的研究數(shù)據(jù)，也曾讓公司具有夢想成真的可能。

在一項涉及68名患者的小型2期研究中，Sitravatinib與O藥聯(lián)合使用的中位總生存期為14.9個月。

作為參考，與該臨床類似的CheckMate 057研究，O藥隊列中位總生存期為12.2個月，多西他賽組的中位總生存期為9.4個月。

看起來，Sitravatinib與O藥聯(lián)合戰(zhàn)斗力極強。只能說，非頭對頭臨床的結果，讓Mirati過于樂觀。

最終3期結果顯示，Sitravatinib與O藥在VS化療藥物多西他賽的過程中完敗，并沒有顯著改善總生存期。

看來，在肺癌領域，多西他賽并不是軟柿子。這也給所有想要PK多西他賽的選手，提了一個醒。

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TOP6: Kodiak轉(zhuǎn)變，

失敗是成功之母

“失敗乃成功之母”，在創(chuàng)新藥研發(fā)中，這并非雞湯文。去年，生物科技公司Kodiak就為我們講述了這樣一個故事。

故事的起點，是其抗VEGF藥物tarcocimab tedromer的兩項研究GLEAM和GLIMMER顯示，在與再生元Eylea的頭對頭過程中，tarcocimab tedromer效果更差。

這也導致，Kodiak放棄了tarcocimab tedromer的研發(fā)。在眼科領域，這樣的失敗并不罕見。但罕見的是，Kodiak完成了反轉(zhuǎn)。

去年11月，公司將該藥物從懸崖邊拉了回來。當時，公司發(fā)現(xiàn)，GLOW試驗在讀出的1年數(shù)據(jù)分析顯示，達到了主要終點。因此，公司決定“重新啟動” tarcocimab tedromer研發(fā)計劃。

事實上，在GLEAM和GLIMMER宣布臨床失敗之后，Kodiak并沒有一蹶不振，而是在探索GLEAM和GLIMMER失敗的原因，最終得出3個極為關鍵的結論。

基于上述結論，公司在積極嘗試推進新療法的研發(fā)。如今，tarcocimab tedromer具有反轉(zhuǎn)可能，也為Kodiak帶來了更多機遇。

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TOP7: Akero墜落，

NASH研發(fā)應該如何破局

在NASH（非酒精性脂肪肝炎）領域，希望與失望始終共存。

過去的四十年間，NASH藥物研發(fā)，埋葬了太多藥企的金錢和淚水，吉利德、輝瑞、諾華都曾是這條路上的心碎玩家。

好在，在走完大部分的錯誤之路后，成功的路徑已經(jīng)漸漸浮出水面。

2022年底，Madrigal便宣布，其研發(fā)的NASH藥物三期臨床成功。

在Madrigal之后，一家名為Akero Therapeutics的公司在9月宣布，其FGF21長效類似物Efruxifermin，在IIb期臨床研究中達到了改善肝臟纖維化的主要終點以及多個次要終點。

諸多利好，也點燃了市場對NASH領域的高期待。只是，相比于Madrigal的幸運，Akero沒能上演奇跡。

在2b期SYMMETRY研究中，依魯昔弗明未能顯著減少肝硬化 NASH患者的纖維化。這種治療在早期患者中顯示出療效，但Akero希望在更晚期的患者中顯示出纖維化的減少。

這導致，Akero的股價在短短幾個交易日被膝蓋斬，該領域的其他公司也感受到了刺痛。

對于NASH藥物開發(fā)的藥企來說，2b期失誤是一次熟悉的經(jīng)歷。核心在于，如何通過前者的失敗中，找出教訓，

對于SYMMETRY研究，市場便總結了幾點經(jīng)驗。首先，可能是后期疾病過于嚴重，以至于治療效果不佳，類似于阿爾茨海默病或癌癥；

另外，Akero的中期讀數(shù)也可能為時過早，總研究期為96周，但公司在36周的時候就進行了讀數(shù)。換句話說，即便藥物再好，也不能操之過急了。

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TOP8: Sarepta反轉(zhuǎn)，

臨床失敗不等于產(chǎn)品失敗

對于藥企來說，加速批準并不保險。因為在獲得FDA真正的許可之前，需要拿出強有力的臨床數(shù)據(jù)。如果后續(xù)臨床失敗，那么大概率會面臨撤市風險。

不過，最貴基因療法SRP-9001，卻希望打破這一宿命。在獲得加速批準后，SRP-9001去年讀出的臨床數(shù)據(jù)，略顯尷尬。

在名為EMBARK的3期研究中，接受SRP-9001治療的受試者，在52周時在北極星門診評估（一種運動功能的衡量標準）上顯示有所增加，但沒有達到統(tǒng)計學方面的意義。也就是說，該數(shù)據(jù)并不能證明治療組的效果是藥物帶來的。

不過，在次要終點方面，包括10米步行測試等指標都達到了改善效果，并且具有統(tǒng)計學意義。

在這一背景下，SRP-9001研發(fā)公司Sarepta股價重挫。但Sarepta并未放棄掙扎，其CEO認為，該研究數(shù)據(jù)“改變”了DMD患者的病程，是非常讓人鼓舞的。

因此，Sarepta向FDA提交了一份補充證據(jù)包，要求FDA完全批準該藥物，并且擴大患者的適用范圍。Sarepta之所以有這一自信，原因在于SRP-9001針對的杜氏肌營養(yǎng)不良癥尚未有行之有效的療法，存在極大的未滿足需求。

不管結果如何，SRP-9001對于藥企來說都有極為重要的啟示意義。在針對未滿足的需求方面，如何基于客觀的數(shù)據(jù)，在惠及患者的同時，為藥企爭取最大的利益，是每一家企業(yè)需要考慮的事情。

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TOP9:拜耳擱淺，強扭的瓜不甜

2023年11月19日，拜耳表示，由于預防中風的新抗凝藥物Asundexian缺乏療效，結束了Asundexian的3期試驗。

對于拜耳來說，這是一個重大挫敗。

在抗凝藥物中，拜耳與強生合作研發(fā)的利伐沙班曾是全球銷售額TOP10的重磅小分子藥物，2022年銷售額約60億美元。

不過，2020年，利伐沙班專利已經(jīng)在中國到期；從2023年開始，在歐盟國家、美國、日本各國的專利也將陸續(xù)到期。

為了應對這一專利懸崖，拜耳一早便開始尋找接替者，Asundexian成為其最頂級的候選藥物。拜耳此前預期Asundexian的年銷售額能超過50億歐元，但研究結果顯示，其效果遜于輝瑞與BMS聯(lián)合開發(fā)的血管稀釋劑Eliquis。

所以，Asundexian的代價可謂是極其慘重的。但Asundexian的失利，不僅僅是天災，更可能是人禍。

在2022年8月的歐洲心臟病學會年度會議上，拜耳公布的數(shù)據(jù)顯示，是Asundexian在安慰劑對照二期PACIFIC-AMI和PACIFIC-STROKE研究的主要終點上失敗了。

但拜耳不認為是藥物的問題，而是將原因歸咎于樣本量和事件率較小。并且，拜耳認為Asundexian的安全性優(yōu)勢更大。也正因此，拜耳毅然決定向前。

本質(zhì)上，這是一家陷入困境公司希望放手一搏的劇情。拜耳這艘巨輪，眼下似乎擱淺，陷入了業(yè)績增長危機。Asundexian是為數(shù)不多的翻身機會，所以拜耳愿意賭博。

縱然，企業(yè)天生有著尋找新業(yè)務的使命。但只有把每一個既有業(yè)務，往下扎根越深，才越穩(wěn)固；焦慮少了，動作才能不變形。

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TOP10: 默克掙扎，

BTK抑制劑自免征途命途多舛

BTK能否應用于自免領域？大多數(shù)藥企的案例告訴我們，很難。尤其是去年12月份，默克的Evobrutinib在多發(fā)性硬化癥的折戟。

12月6日，默克宣布，在兩項針對復發(fā)性多發(fā)性硬化癥患者的最終階段研究中，BTK抑制劑Evobrutinib沒有表現(xiàn)出足夠好的療效。

要知道，在BTK抑制劑應用于多發(fā)性硬化癥領域的探索中，Evobrutinib是領頭羊。Evobrutinib療效不佳，必然給這一領域增加了一些憂慮。

一直以來，BTK抑制劑治療自身免疫疾病存在“無效說”。

BTK抑制劑可以治療腫瘤的原因，是因為其可以抑制新的B細胞生成，從而阻止疾病進展。

但這一機制，對于自身免疫疾病或許不管用。因為BTK抑制劑對現(xiàn)有的B細胞沒有攻擊力，而現(xiàn)有病變的B細胞等免疫細胞，才是造成免疫疾病的罪魁禍首。

這種情況下，抑制新的B細胞生成機制，就有幾分“馬后炮”的意思?！盁o效說”也由此而來。Evobrutinib的失利，難免讓人聯(lián)想到這一點。

更重要的是，在此之前，BTK抑制劑的肝損傷陰影就揮之不去。4月份，F(xiàn)DA對默克的Evobrutinib進行了部分臨床擱置，原因是擔心其在多發(fā)性硬化癥的III期研究中引起的肝損傷。

默克之外，包括賽諾菲、諾誠健華等國內(nèi)外企業(yè)也均遭遇了該問題。如今，安全性問題還有待探索，療效問題又成了所有企業(yè)必須思考的新挑戰(zhàn)。

當然，這并不意味著BTK抑制劑在自免領域的探索就此打住。去年，諾華布其BTK抑制劑Remibrutinib在尋麻疹領域的2項3期臨床取得了成功。

自免領域，BTK抑制劑有用武之地。但究竟能在哪些適應癥發(fā)揮作用，還有待探索。至少，Evobrutinib失敗，說明其在征戰(zhàn)多發(fā)性硬化癥領域的難度并不小。

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