雖然與實(shí)體瘤相比,血液瘤的患者數(shù)量相對(duì)較小,但由于患者用藥周期長(zhǎng)、患者累積效應(yīng)等因素影響,血液瘤藥物市場(chǎng)不容小覷。
也正因此,血液瘤向來(lái)是MNC重金押注的領(lǐng)域,biotech們也于此囤積重兵。相比大藥企,或許biotech的投入更值得期待。
核心在于,技術(shù)大航海時(shí)代,抗腫瘤新藥的進(jìn)展日新月異,發(fā)展方向變得更多元,更加靈活、高效的biotech會(huì)不斷顛覆臨床治療格局。
畢竟,我們對(duì)于血液瘤“去化療化、去移植化”的追求仍在繼續(xù)。日前,在“血液腫瘤創(chuàng)新藥高峰論壇暨耐立克新適應(yīng)癥全球上市會(huì)”,諸多國(guó)內(nèi)血液瘤頂級(jí)專家專門強(qiáng)調(diào)了這一點(diǎn)。
這意味著,血液瘤仍是一個(gè)不斷升級(jí)的長(zhǎng)期競(jìng)賽。持續(xù)進(jìn)擊的耐立克和亞盛醫(yī)藥,正是一個(gè)觀察血液瘤領(lǐng)域競(jìng)賽不斷升級(jí)的樣本。
/ 01 /
Beyond-不斷超越的耐立克
在血液瘤領(lǐng)域,雖然TKI的選擇已經(jīng)較多,且治療路徑相對(duì)確定,但實(shí)力強(qiáng)勁的后來(lái)者依然能夠迅速成為“攪局者”。眼下,“新軍”耐立克就在講述這樣的故事。
從現(xiàn)有適應(yīng)癥來(lái)看,耐立克已經(jīng)解決了部分慢性髓細(xì)胞白血病患者群體迫切的臨床需求問(wèn)題。
耐立克的第一個(gè)適應(yīng)癥,是針對(duì)T315I突變的CML慢性期(CP)或加速期(AP)成年患者,打破了該群體無(wú)藥可用的困境。
第二個(gè)適應(yīng)癥,則是用于治療對(duì)一代和二代TKI耐藥和/或不耐受的慢性髓細(xì)胞白血病慢性期成年患者,跳出了此前僅適用于T315I突變患者的局限性,針對(duì)的患者群體規(guī)模擴(kuò)大3-4倍。
“初治慢性期患者耐藥比例大約在20-30%,加速期患者耐藥比例會(huì)更高,還有一部分患者是不耐受群體?!痹凇把耗[瘤創(chuàng)新藥高峰論壇暨耐立克新適應(yīng)癥全球上市會(huì)”上,耐立克中國(guó)臨床試驗(yàn)主要研究者、北京大學(xué)人民醫(yī)院的江倩教授便表示,對(duì)一代、二代藥物耐藥或不耐受的比例并不低。
但實(shí)際上,在滿足現(xiàn)有群體需求的情況下,耐立克還會(huì)進(jìn)一步“攪局”,逐步“蠶食”其它TKI的空間。核心邏輯在于兩點(diǎn):
其一,在CML領(lǐng)域,耐立克的使用順序會(huì)不斷前移。
目前,在海外部分國(guó)家,二代TKI已經(jīng)成為一線用藥首選。那么,在二代TKI作為一線療法產(chǎn)生耐藥之后,是換另一個(gè)二代TKI治療還是直接更換三代TKI治療呢?
在“血液腫瘤創(chuàng)新藥高峰論壇暨耐立克新適應(yīng)癥全球上市會(huì)”討論環(huán)節(jié),有專家提到,直接使用三代TKI會(huì)是更好的選擇。
華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院血液科黎緯明教授認(rèn)為,二代TKIs在二線治療CML患者中的療效欠佳,使用三代TKI作為二線治療可使CML患者獲益更大。
海外真實(shí)世界的數(shù)據(jù)可以支撐這一觀點(diǎn)。當(dāng)前,意大利一線治療使用二代TKI耐藥的患者,75%會(huì)直接使用三代TKI。這意味著,在一線用藥改變的情況下,耐立克的使用順序也會(huì)前移。
對(duì)此,黎緯明教授表示,耐立克在CML二線治療領(lǐng)域的探索,將為我國(guó)更多TKI 耐藥患者提供更有效的選擇,并有望成為耐藥CML患者二線治療的優(yōu)選治療方案。
實(shí)際上,對(duì)耐立克有此期待的不只是國(guó)內(nèi)專家。尚未在全球?qū)用嫔鲜械哪土⒖耍谌涨矮@納入最新版NCCN(美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò))CML治療指南。在該指南中,耐立克被視為潛力新療法之一。
這標(biāo)志著,耐立克突出的治療效果,獲國(guó)際腫瘤學(xué)界認(rèn)可,為其國(guó)際化打下扎實(shí)的基礎(chǔ)。畢竟,NCCN更新發(fā)布的癌癥治療指南,不僅是美國(guó)腫瘤領(lǐng)域臨床決策的標(biāo)準(zhǔn),也是全球腫瘤臨床實(shí)踐中應(yīng)用最為廣泛的指南之一。
其二,在ALL領(lǐng)域,耐立克會(huì)更早介入治療環(huán)節(jié)。
現(xiàn)在血液腫瘤治療的趨勢(shì),是把更有效、安全性更好的藥物,更早一點(diǎn)給患者使用,而不是等到患者耐藥,包括免疫系統(tǒng)都被破壞了之后才使用。在“兇險(xiǎn)”的費(fèi)城染色體陽(yáng)性(Ph+)急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL)領(lǐng)域,這一趨勢(shì)更為明顯。
在“血液腫瘤創(chuàng)新藥高峰論壇暨耐立克新適應(yīng)癥全球上市會(huì)”上,有臨床專家在討論中提到,如果二代TKI治療下的患者,不能在三個(gè)月內(nèi)達(dá)到CMR,會(huì)盡早換三代TKI爭(zhēng)取更好的臨床獲益。
而如果是全髓起源的Ph+ ALL患者,在傳統(tǒng)治療手段不能實(shí)現(xiàn)MRD轉(zhuǎn)陰的情況下,會(huì)盡早做更強(qiáng)的分子靶向治療,比如引入以耐立克為代表的三代TKI。
南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院周紅升教授表示,現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)表明,以耐立克為基礎(chǔ)的治療方案可以獲得很高的3個(gè)月CMR,有望成為一線Ph+ ALL患者治療的基石方案。
也就是說(shuō),在“好藥物更早介入治療”的背景下,效果好、安全性突出的耐立克會(huì)承擔(dān)更多。
很顯然,雖然是以三代TKI角色面世,但耐立克的能力不局限于此,更好的療效和安全性讓其不斷進(jìn)擊。這正是血液瘤競(jìng)爭(zhēng)持續(xù)升級(jí)的一個(gè)體現(xiàn)。
/ 02 /
"雄心勃勃"的亞盛醫(yī)藥
在血液瘤領(lǐng)域,耐立克的出現(xiàn)并非偶然。本質(zhì)在于,過(guò)去幾年生物科技上行浪潮,誕生了諸多雄心勃勃的企業(yè):一批希望在血液瘤有更大作為的biotech。
這是血液瘤競(jìng)爭(zhēng)升級(jí)的另一個(gè)體現(xiàn)。就拿耐立克來(lái)說(shuō),其只是亞盛醫(yī)藥血液瘤布局的起點(diǎn),根據(jù)公司規(guī)劃,其發(fā)展路徑是從“C到A再到M”。
所謂C,指的是CML(慢性髓細(xì)胞白血?。┖虲LL(慢性淋巴細(xì)胞白血?。?;A指的是ALL(急性淋巴細(xì)胞白血?。┖虯ML(急性髓系白血病);M則指的是MDS(骨髓增生異常綜合征)和MM(多發(fā)性骨髓瘤)。
當(dāng)然,這個(gè)過(guò)程不是由耐立克單獨(dú)完成的,還包括Bcl-2抑制劑APG-2575。其中,耐立克參與“C”與“A”的角逐,而APG-2575則是全程參與“C、A、M”的競(jìng)爭(zhēng)。
而支撐亞盛醫(yī)藥雄心的,是耐立克與APG-2575的硬實(shí)力。
當(dāng)前,耐立克已是該領(lǐng)域的BIC藥物。雖然暫未開展頭對(duì)頭實(shí)驗(yàn),但耐立克針對(duì)經(jīng)同類藥物治療失敗無(wú)效的患者仍有極好的治療效果,能證明其療效更佳。
在一項(xiàng)針對(duì)既往接受過(guò)深度治療/難治性CML和Ph+ALL患者的臨床研究中,耐立克針對(duì)Ponatinib治療失敗的患者,CCyR率和MMR率分別為53%和38%;針對(duì)變構(gòu)抑制劑Asciminib治療失敗的患者,CCyR率和MMR率分別為43%和38%。
并且,耐立克安全性優(yōu)勢(shì)明顯。Ponatinib存在血管閉塞、心力衰竭和肝毒性等事件,曾一度撤市,后添加黑框警告重新上市銷售。而耐立克毒副作用更低,AE主要是血液學(xué)毒性,易于處理。這些優(yōu)勢(shì),將會(huì)支撐耐立克在全球競(jìng)爭(zhēng)中走得更遠(yuǎn)。
APG-2575也有成為BIC藥物的潛力,多個(gè)關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)已顯示其具有療效和安全性雙重優(yōu)勢(shì)。
例如,在安全性方面,相比于該領(lǐng)域的FIC藥物維奈克拉,APG-2575發(fā)生腫瘤溶解綜合征(TLS)的概率更低,劑量爬坡也更迅速。
具體來(lái)看,維奈克拉在達(dá)到目標(biāo)劑量之前,只能采取每周劑量遞增方案,遞增周期長(zhǎng)達(dá)5周,而APG-2575采用每日遞增給藥。這也使得,APG-2575的綜合競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)極為明顯。
在“血液腫瘤創(chuàng)新藥高峰論壇暨耐立克新適應(yīng)癥全球上市會(huì)”,蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院吳德沛教授認(rèn)為,APG-2575的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)將在三個(gè)方面得到體現(xiàn):
第一,診療效果優(yōu)勢(shì),即為患者帶來(lái)快速的應(yīng)答,同時(shí)安全性良好;
第二,提高患者的治療依從性,因?yàn)锳PG-2575可以在更短時(shí)間內(nèi)達(dá)到治療劑量,并且能夠減少住院費(fèi)用;
第三,顯著提升醫(yī)院的診療效率,因?yàn)锳PG-2575可以提高床位的周轉(zhuǎn)率、使用率。
另外,在臨床中未發(fā)現(xiàn)APG-2575存在“藥物與藥物相互作用”問(wèn)題,更是給其帶來(lái)更多可能。這表示,APG-2575無(wú)需擔(dān)心與部分藥物能否聯(lián)用的問(wèn)題,也不存在于聯(lián)用療法探索中因藥物相互作用導(dǎo)致減量影響療效的情況發(fā)生。
因?yàn)楦匾囊稽c(diǎn)是,如亞盛醫(yī)藥董事長(zhǎng)、CEO楊大俊博士指出,耐立克與APG-2575不是相互獨(dú)立的,而是可以通過(guò)聯(lián)合治療的方式,達(dá)到“王炸”的效果。
從目前來(lái)看,耐立克與APG-2575聯(lián)手,有望通過(guò)“1+1>2”的方式實(shí)現(xiàn)兩個(gè)目標(biāo)。
其一,是“往前走”,推動(dòng)現(xiàn)有部分適應(yīng)癥的“去化療化、去移植化”。例如,該聯(lián)合療法,具有讓急淋的患者長(zhǎng)期獲益不用做移植的可能;
其二,是“往后走”,解決兩類藥物的耐藥問(wèn)題。對(duì)于TKI來(lái)說(shuō),耐藥無(wú)法避免,解決耐藥性問(wèn)題一直是長(zhǎng)期性需求。
雖然兩款藥物的聯(lián)用探索還處于臨床階段,但不管怎么說(shuō),都為我們提供了理解血液瘤競(jìng)爭(zhēng)的另一個(gè)維度:生態(tài)作戰(zhàn)已經(jīng)是血液瘤領(lǐng)域不可或缺的手段。
/ 03 /
如何把競(jìng)爭(zhēng)者拒之門外
參考海外企業(yè)發(fā)展,血液瘤領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)早已不是單款藥物的競(jìng)爭(zhēng),而是生態(tài)耦合、協(xié)同作戰(zhàn)。
最典型的就是強(qiáng)生,其通過(guò)單抗、雙抗、CAR-T產(chǎn)品矩陣的聯(lián)合策略,重新定義多發(fā)性骨髓瘤的治療模式,目的是讓后來(lái)者無(wú)路可走。
本質(zhì)上,這也是亞盛醫(yī)藥在血液瘤領(lǐng)域的布局思路,即通過(guò)一系列的產(chǎn)品布局,達(dá)到建立深厚護(hù)城河的目的。
除了耐立克、APG-2575,亞盛醫(yī)藥在血液瘤領(lǐng)域的另一個(gè)重要布局,是MDM2-p53抑制劑APG-115。
幾乎所有癌細(xì)胞中,都均存在MDM2-p53通路的異常,包括p53突變和MDM2過(guò)表達(dá),導(dǎo)致p53抑癌活性喪失。因此,利用小分子抑制劑阻斷MDM2-p53之間的蛋白-蛋白相互作用,是一種有前景的癌癥治療策略。
APG-115的加入,將會(huì)提升亞盛醫(yī)藥血液瘤布局的綜合實(shí)力。
一方面,APG-115可以與Bcl-2抑制劑聯(lián)合使用,達(dá)到合成致死的效應(yīng),為各種血液瘤帶來(lái)Chemo-free無(wú)限利用的空間。
另一方面,APG-115也會(huì)成為亞盛醫(yī)藥兒童創(chuàng)新藥開發(fā)的敲門磚之一?!爸袊?guó)對(duì)兒童藥的創(chuàng)新藥的開發(fā)也非常重視,所以我們希望能夠用APG-115推動(dòng)兒童新藥的研發(fā)?!痹凇把耗[瘤創(chuàng)新藥高峰論壇暨耐立克新適應(yīng)癥全球上市會(huì)”,亞盛醫(yī)藥首席醫(yī)學(xué)官翟一帆博士如是表示。
目前,APG-115已獲得2項(xiàng)FDA兒童罕見病資格認(rèn)定,適應(yīng)癥分別為治療兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤,以及兒童視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤。
除此之外,亞盛醫(yī)藥還在積極推進(jìn)新管線的研發(fā)。例如,公司的EED抑制劑APG-5918,在針對(duì)慢性腎病或化療造成的貧血方面,已展現(xiàn)了積極的治療潛力,并且在實(shí)體瘤和血液腫瘤方面也具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。
顯而易見,隨著APG-115等多個(gè)管線的推進(jìn),亞盛醫(yī)藥在血液瘤市場(chǎng)的站位也會(huì)不斷前移。
對(duì)于國(guó)內(nèi)藥企來(lái)說(shuō),強(qiáng)生、亞盛醫(yī)藥的選擇未嘗不是一個(gè)啟示。
在生物制藥領(lǐng)域,面對(duì)殘酷冷漠的叢林法則,如何找到自己的生存之道,是每一家藥企需要思考的問(wèn)題。
如今,血液瘤領(lǐng)域領(lǐng)域的布局思路日漸清晰,那就是 “生態(tài)耦合”的打法。誰(shuí)能構(gòu)建起更有競(jìng)爭(zhēng)力的組合,誰(shuí)就可以把競(jìng)爭(zhēng)者拒之門外。
聲明:本文觀點(diǎn)僅代表作者本人,不代表煜森資本立場(chǎng),歡迎在留言區(qū)交流補(bǔ)充。如需轉(zhuǎn)載,請(qǐng)注明文章作者和來(lái)源。如涉及作品內(nèi)容、版權(quán)和其它問(wèn)題,請(qǐng)?jiān)诒酒脚_(tái)留言。