近期，成立僅3年多的生物制藥公司CG Oncology在33歲華裔帶領(lǐng)下于納斯達(dá)克成功上市。值得注意的是，CG Oncology尚未有商業(yè)化產(chǎn)品，僅憑一款臨床3期溶瘤病毒療法Cretostimogene獲得投資者青睞，公開募資3.8億美元，并在上市當(dāng)天收盤大漲約100%！透過層層縫隙，2024年的生物醫(yī)藥領(lǐng)域，終是照進(jìn)了一道光。CG Oncology是一家成立于2020年開發(fā)膀胱癌溶瘤免疫療法的生物制藥公司。1月24日，CG Oncology宣布首次公開募股2千萬股，定價(jià)為每股19美元。所有股份均由CG Oncology提供。在扣除承銷折扣和傭金以及其他發(fā)行費(fèi)用之前，此次發(fā)行的總收益預(yù)計(jì)為3.8億美元（圖1）[1,2]。
圖1 CG Oncology股票發(fā)行價(jià)1月25日，CG Oncology在美國(guó)納斯達(dá)克上市，股票代碼“CGON“，開盤價(jià)為29美元，較發(fā)行價(jià)上漲52.6%；收盤價(jià)為37.17美元，較發(fā)行價(jià)上漲95.63%；以收盤價(jià)計(jì)算，公司市值約22.48億美元。資本市場(chǎng)的熱烈追捧，源于CG Oncology管線——溶瘤病毒療法Cretostimogene，用于治療對(duì)卡介苗（BCG）無反應(yīng)的高危NMIBC患者。美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)估計(jì)，到2023年，美國(guó)將有超過82,000人被診斷出患有膀胱癌，并將導(dǎo)致近17,000人死亡，非肌浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC）是膀胱癌的一種，具有很高的復(fù)發(fā)率。據(jù)估計(jì)，大約15%-61%的高危NMIBC患者會(huì)在治療后一年內(nèi)復(fù)發(fā)，大約31%-78%的NMIBC患者會(huì)在治療后五年內(nèi)復(fù)發(fā)或繼發(fā)性膀胱癌，具體取決于危險(xiǎn)因素[2]。卡介苗是目前高危NMIBC的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。然而卡介苗治療有一定局限性、耐藥性，而且有些患者不愿接受根治性膀胱切除術(shù)或完全切除膀胱，這些患者的治療需求存在重大未滿足的需求。溶瘤病毒療法Cretostimogene橫空出世。CG Oncology在臨床上針對(duì)Cretostimogene開展多項(xiàng)試驗(yàn)，包括臨床3期的BOND-003、PIVOT-006，臨床2期的CORE-001和臨床1期的CORE-008（圖2）。
圖2 Cretostimogene的臨床試驗(yàn)BOND-003是一項(xiàng)評(píng)估Cretostimogene單藥治療BCG無反應(yīng)的高危NMIBC的試驗(yàn)。2023年11月份，CG Oncology公布了BOND-003試驗(yàn)的中期數(shù)據(jù)：截至2023年10月5日，66名患者中有50名患者達(dá)到完全緩解（CR），完全緩解率為75.7%，維持6個(gè)月以上完全緩解率為74.4%（圖3）[3]。
圖3 BOND-003試驗(yàn)的中期結(jié)果Cretostimogene單藥治療持續(xù)響應(yīng)，74%的患者至少維持6個(gè)月以上的完全緩解，31%的不響應(yīng)患者在第二個(gè)誘導(dǎo)治療期內(nèi)產(chǎn)生治療響應(yīng)（圖4）。
圖4 Cretostimogene隨時(shí)間推移顯示出持久的反應(yīng)Cretostimogene聯(lián)合PD-1抗體Pembrolizumab治療則進(jìn)一步提升療效，34名患者中有29名達(dá)到完全緩解，完全緩解率為85%。安全性方面，也是唯一沒有3級(jí)及以上副作用的創(chuàng)新療法（圖5）。
圖5 BOND-003和CORE-001的試驗(yàn)結(jié)果該項(xiàng)試驗(yàn)還在繼續(xù)進(jìn)行，預(yù)計(jì)將于2024年底報(bào)告頂線數(shù)據(jù)。如果成功，CG Oncology將以該試驗(yàn)結(jié)果為基礎(chǔ)向FDA提交Cretostimogene的生物制品許可申請(qǐng)（BLA）。憑借優(yōu)異的療效與安全性，Cretostimogene已于2023年12月份被FDA授予Cretostimogene快速通道資格（FTD）和突破性療法認(rèn)定，用于治療高危、卡介苗治療不響應(yīng)NMIBC患者[4]。值得注意的是，2019年3月，樂普生物引進(jìn)CG0070的大中華區(qū)權(quán)益。樂普生物同時(shí)手握已上市的PD-1抗體普特利單抗可以形成互補(bǔ)，聯(lián)合治療NMIBC進(jìn)一步提升療效。溶瘤病毒（OVs）是一類能夠特異性復(fù)制并引起癌細(xì)胞凋亡，同時(shí)保留正常組織不被破壞的病毒，溶瘤病毒療法（OVT）是一種備受關(guān)注的新型腫瘤免疫治療手段，具有“免疫治療”、“靶向治療”、“基因治療”三合一的特點(diǎn)，有望成為新一代抗癌利器。溶瘤病毒感染腫瘤細(xì)胞后可在宿主細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，釋放的子代病毒可以繼續(xù)感染周圍的腫瘤細(xì)胞，同時(shí)激活局部或全身抗腫瘤免疫效應(yīng)，改變腫瘤微環(huán)境，進(jìn)一步提高抗腫瘤效應(yīng)（圖6）。
雖然早在20世紀(jì)初就發(fā)現(xiàn)溶瘤病毒，但是直到2015年美國(guó)FDA首次批準(zhǔn)安進(jìn)的用于治療黑色素瘤的溶瘤病毒療法Imlygic，溶瘤病毒療法研發(fā)才緩慢步入正軌。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球曾批準(zhǔn)過5款溶瘤病毒療法，國(guó)內(nèi)外多家公司加入布局，如Icell Kealex Therapeutics、Cell Genesys、Virogin Biotech、濱會(huì)生物、復(fù)諾健、亦諾微、威溶特和康萬達(dá)等，臨床在研的溶瘤病毒療法有多種（表1）。
數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)、各大公司官網(wǎng)BS001是由濱會(huì)生物自主研發(fā)的全球第一個(gè)選擇Ⅱ型單純皰疹病毒（HSV2）作為載體，并進(jìn)入臨床試驗(yàn)的溶瘤病毒候選藥物，其用于治療黑色素瘤的試驗(yàn)已進(jìn)入臨床3期，與此同時(shí)濱會(huì)生物在中美同時(shí)開展BS001的臨床試驗(yàn)（圖7）。
2022年7月，BS001注射液獲美國(guó)FDA孤兒藥認(rèn)定，用于治療IIb期至IV期黑色素瘤，是首個(gè)中國(guó)自主研發(fā)獲得美國(guó)FDA孤兒藥認(rèn)證的溶瘤病毒候選藥物；2023年2月CDE將OH2注射液納入突破性治療品種；2023年6月被FDA授予快速通道資格（FTD）資格,用于治療抗PD-1治療后耐藥或進(jìn)展的不可切除的Ⅲ期或IV期黑色素瘤[4]。此前，在北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院開展的臨床試驗(yàn)中顯示，BS001注射液治療接受PD-1治療失敗且疾病分期為III-IVM1a的亞組人群的ORR高達(dá)62.5%，總體生存期（OS）顯著延長(zhǎng)[4]。
1.CG Oncology Announces Pricing of Upsized Initial Public Offering2.https://ir.cgoncology.com/static-files/9ea1013c-5ef3-4b3e-a6fe-ab1f05a081bb3.First Results from BOND-003:Phase 3 Study of Cretostimogene Grenadenorepvec Monotherapy for Patients with BCGUnresponsive High-Risk NMIBC with CIS+/-Papillary(Ta/T1)Tumors4.CG Oncology Receives Both FDA Fast Track and Breakthrough Therapy Designation for Cretostimogene Grenadenorepvec in High-Risk BCG-Unresponsive Non-Muscle Invasive Bladder Cancer
5.濱會(huì)喜訊|美國(guó)FDA授予溶瘤病毒BS001（OH2）注射液快速通道資格（FTD）
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