和幾乎所有新興產(chǎn)業(yè)一樣，近幾年的創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)，經(jīng)歷了一個顯著的螺旋式發(fā)展和波浪式前進的過程，雖然前途光明，但是其間的道路充滿了必然的曲折。
這是一個典型的物競天擇的過程：在一輪完整的周期過后，很多創(chuàng)新藥企業(yè)終將不幸掉隊乃至被淘汰，但是真正具備核心競爭力的創(chuàng)新藥企業(yè)，則會跨越周期繼續(xù)前行，直至成為整個行業(yè)的中流砥柱。
百濟神州，這家近年來異軍突起的創(chuàng)新藥企業(yè)，在歷經(jīng)10余年的不懈努力之后，顯然已經(jīng)穩(wěn)穩(wěn)拿到了通向創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)下一個繁榮周期的門票，并在成為全球化Big Pharma的道路上狂飆突進。
2024年2月26日，百濟神州發(fā)布2023年業(yè)績，其以創(chuàng)紀錄的收入量級，給暫時還處于相對低迷氛圍中的創(chuàng)新藥板塊，帶來了久違的亮色。
數(shù)據(jù)顯示，2023年年度，公司全年業(yè)績再創(chuàng)歷史新高，總收入達25億美元，同比增速高達74%；其中全球產(chǎn)品收入創(chuàng)收22億美元，同比增長75%。尤為值得一提的是，百濟神州的BTK抑制劑澤布替尼，2023年全球銷售額首次突破十億美元大關(guān)，達到13億美元，成為國內(nèi)首個“十億美元分子”。
與高速的業(yè)績增速相得益彰的，是公司運營效率的顯著提升：2023年，百濟神州持續(xù)開展嚴格的費用管理，全年經(jīng)營虧損同比收窄33%（GAAP下）。隨著公司全球收入繼續(xù)保持強勁勢頭，并不斷提升運營效率，將有望迎來新一階段的增長。
無論是從宏觀的企業(yè)戰(zhàn)略角度，還是從微觀的管線布局的角度，或者從純粹結(jié)果導(dǎo)向的業(yè)績角度，百濟神州都成為了本輪創(chuàng)新藥周期中脫穎而出、當仁不讓的旗手企業(yè)。
很多人說，百濟神州是獨一無二的，其獨特的企業(yè)氣質(zhì)與戰(zhàn)略戰(zhàn)術(shù)，讓人很難找到第二家類似的企業(yè)。
這種獨特性與差異性及其內(nèi)在的深刻底層邏輯，毫無疑問是成就今日之百濟神州的核心要素，也是決定其將在下一個十年的征途上締造新的輝煌的關(guān)鍵所在。
一、起飛！十億美元分子
在百濟神州的發(fā)展史中，澤布替尼這款現(xiàn)象級藥物，毫無疑問是其標志性的成果之一。
在整個2023年，百濟神州的澤布替尼，創(chuàng)造了13億美元的銷售業(yè)績，成為了實至名歸的“十億美元分子”。
有史以來，第一次有一款中國研發(fā)的創(chuàng)新藥在全球范圍突破年度十億美元的銷售大關(guān)，這不僅僅是百濟神州的一個里程碑，更是整個本土創(chuàng)新藥發(fā)展史上的一個里程碑。
縱觀澤布替尼的發(fā)展歷史，這款全球BTK抑制劑中的“同類最佳”藥物，一再改寫和打破行業(yè)記錄，創(chuàng)造了多個歷史性的“第一”。
2019年1月，澤布替尼獲FDA授予的“突破性療法認定”，成為第一款獲得該認定的中國研發(fā)的腫瘤治療創(chuàng)新藥。
2019年11月15日，澤布替尼成功獲得FDA批準，用于治療既往接受過至少一項療法的套細胞淋巴瘤（MCL）患者，成為首個在美國上市的創(chuàng)新藥。
成功登陸美國市場只是澤布替尼的第一步，其更高光的時刻，來自于在嚴格的對照性臨床試驗中，以最直接的“頭對頭”的方式，挑戰(zhàn)占據(jù)全球BTK抑制劑主要市場份額的伊布替尼。
2022年12月，百濟神州公布了澤布替尼的ALPINE臨床試驗的最終無進展生存期（PFS）分析結(jié)果，在這項與伊布替尼頭對頭對照的3期臨床試驗中，澤布替尼取得了PFS與ORR的雙重優(yōu)效性，同時安全性特征也展現(xiàn)優(yōu)勢。
一款本土研發(fā)的創(chuàng)新藥，以頭對頭的方式優(yōu)勝國際巨頭的同類競品，這是澤布替尼創(chuàng)造的又一個史無前例的第一次。
在全球醫(yī)藥界，這個變革性的結(jié)果，立即引發(fā)了巨大的反響：ALPINE研究入選2022年美國血液學(xué)年會最新突破摘要，也榮登國際頂級學(xué)術(shù)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》，力證其“同類最優(yōu)”的治療地位。
在國內(nèi)，澤布替尼甚至作為“不可逆抑制劑”的重點藥物案例，被寫入了國內(nèi)高中生物學(xué)教科書，這也顯示澤布替尼的影響力已經(jīng)不僅僅局限在醫(yī)藥領(lǐng)域，而是成功“出圈”，在全社會層面都引發(fā)了廣泛的關(guān)注。
這在近年上市的創(chuàng)新藥中，是極為罕見的。
從商業(yè)角度而言，頭對頭對比伊布替尼的臨床試驗取得成功，有望改寫全球BTK抑制劑藥物市場的競爭格局。
2023年1月20日，基于高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，F(xiàn)DA批準澤布替尼用于治療慢性淋巴細胞白血?。–LL）或小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）成人患者。
這意味著，在CLL/SLL這個BTK抑制劑最大的適應(yīng)癥上，澤布替尼成功獲得了入場券，最為激動人心的商業(yè)畫卷也就此開啟。
2023年，澤布替尼的全球銷售業(yè)績直接起飛，并且每個季度都呈現(xiàn)高速增長的趨勢：一季度銷售收入為2.11億美元，二季度為2.72億美元，三季度為3.58億美元，四季度為4.13億美元。
由于上市時間最晚，澤布替尼的銷售體量和主要競品伊布替尼和阿卡替尼仍然有差距，但是三款藥物的發(fā)展趨勢已經(jīng)出現(xiàn)了明顯的分化：伊布替尼2023年的銷售金額已經(jīng)開始出現(xiàn)大幅的下降，阿卡替尼的增長趨勢也開始放緩，而澤布替尼則保持著持續(xù)的高速增長。
而且，這僅僅是澤布替尼獲批CLL/SLL這個適應(yīng)癥后第一年的銷售數(shù)據(jù)，從各方面的態(tài)勢來看，澤布替尼仍然有巨大的成長空間。
2023年12月24日，F(xiàn)DA批準澤布替尼進行說明書更新，納入其在對比伊布替尼用于治療既往經(jīng)治的復(fù)發(fā)或難治性（R/R）CLL患者的3期ALPINE試驗中，所取得的無進展生存期（PFS）優(yōu)效性結(jié)果（中位隨訪時間29.6個月）。
在高度重視循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的美國處方藥市場，這無疑對于澤布替尼未來爭奪新增患者有巨大的幫助，因此這也是未來澤布替尼銷售額進一步放量的極為有利因素。
對于競品伊布替尼，澤布替尼已經(jīng)確立了優(yōu)勢地位，對比另一大競品阿卡替尼，澤布替尼也正在顯現(xiàn)不可替代的臨床價值。
在2023年ASH年會上，百濟神州公布了一項針對阿卡替尼不耐受的B細胞惡性腫瘤患者的臨床研究數(shù)據(jù)：針對此前阿卡替尼不耐受的患者，在進行了中位數(shù)為11.4個月的澤布替尼治療后，有63%的患者沒有重現(xiàn)任何此前因阿卡替尼不耐受的不良反應(yīng)，同時從治療效果上來說，現(xiàn)有數(shù)據(jù)已經(jīng)可以觀察到96%的疾病控制率。
也就是說，澤布替尼有希望成為對阿卡替尼不耐受患者的挽救性治療方案，救治更多B細胞惡性腫瘤患者。澤布替尼也因其不斷被印證的杰出治療效果，帶來了巨大的潛在商業(yè)價值。
目前，澤布替尼已在全球超過65個市場獲批多項適應(yīng)癥，不僅覆蓋了美國、加拿大、歐盟等主流醫(yī)藥市場，同時走進了尼加拉瓜、泰國、厄瓜多爾、烏拉圭等眾多發(fā)展中國家和新興市場。
同時，澤布替尼還在全球范圍推進多項臨床開發(fā)，其中初治性MCL、復(fù)發(fā)/難治性 MZL、復(fù)發(fā)/難治性FL等多個適應(yīng)癥，都已經(jīng)進入三期臨床試驗或者遞交上市申請，未來如果陸續(xù)獲批，都將成為澤布替尼新的成長引擎。
總之，作為一款現(xiàn)象級的藥物，2023年成功突破10億美元銷售大關(guān)，僅僅是澤布替尼的商業(yè)化起飛階段的第一個里程碑。
有研究機構(gòu)的數(shù)據(jù)顯示，預(yù)計到2028年，全球BTK抑制劑類的市場規(guī)模將達到150億美元。
隨著澤布替尼不斷取得臨床開發(fā)的進展和更多適應(yīng)癥在更多市場的獲批，這款藥物的商業(yè)化峰值還有巨大的想象空間，其前景不可限量。
二、具備深刻行業(yè)洞察的獨特全球化戰(zhàn)略
毫無疑問，澤布替尼的巨大成功，本質(zhì)上也是百濟神州根植于企業(yè)基因中的全球化戰(zhàn)略的巨大成功。
時至今日，“全球化=未來”已然成為創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)界的共識，但是百濟神州顯然具備著遠超行業(yè)水平的全球化視野和深刻洞察，同時也在過往十余年中踐行了高度差異化的全球化戰(zhàn)略。
在很長一段時間內(nèi)，創(chuàng)新藥僅是全球少數(shù)人（大約六分之一）可以負擔得起的一種特殊商品，這少部分人集中在美國、歐盟、日本等發(fā)達國家和地區(qū)。
對于全球剩下的約六分之五的人來說，往往既沒有渠道可以觸及、也沒有能力可以負擔創(chuàng)新藥。
百濟神州自創(chuàng)立以來，就致力于在全球范圍內(nèi)改變這一現(xiàn)狀：探索更高效、成本更可控的創(chuàng)新藥開發(fā)方式，不斷提高將科學(xué)成果轉(zhuǎn)化為優(yōu)秀藥物的效率，在全球范圍內(nèi)提高創(chuàng)新藥的可及性，為全球數(shù)十億患者提供可負擔的創(chuàng)新藥。
圍繞上述目標，百濟神州逐漸摸索出自身獨特的藥物開發(fā)模式和企業(yè)運營模式，其中很多環(huán)節(jié)，即使放在全球范圍內(nèi)來看，也是高度差異化的存在。
針對全球藥物開發(fā)的臨床試驗成本過高的問題，百濟神州采取了更為包容性的臨床開發(fā)模式，策略性地將臨床試驗拓展至過往CRO或者藥企較少覆蓋的臨床中心，進一步提升了患者的多樣性，并在有效降低成本的同時，顯著提升了患者入組的效率。
相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，目前百濟神州已經(jīng)在全球超過45個國家或地區(qū)開展超過125項臨床試驗，受試患者超過2.2萬人，已經(jīng)充分具備了一個國際化藥企在全球范圍有效推進臨床研究所需要的資源稟賦。
同時，為了進一步降低成本和保證臨床研究的高度可控性，百濟神州不依賴外部CRO開展臨床研究工作，而是自建了一個遍布全球48個地區(qū)、總?cè)藬?shù)超過3200人的臨床開發(fā)團隊，已經(jīng)基本完成了去CRO化的過程。
即使在全球頭部藥企中，這也是不多見的。
總之，歷經(jīng)10余年的持續(xù)積累和不懈建設(shè)，百濟神州已經(jīng)在創(chuàng)新藥開發(fā)的全產(chǎn)業(yè)鏈環(huán)節(jié)打造了極具競爭力的國際化人才隊伍和全球化運營模式，這也是奠定百濟神州“創(chuàng)新藥旗手”地位的關(guān)鍵性基石。
以澤布替尼為代表的一系列成功藥物，都是這個科學(xué)、高效的創(chuàng)新藥研發(fā)體系下的碩果。
三、更多的可能性
在未來一段時間，除了現(xiàn)象級的澤布替尼將繼續(xù)高歌猛進以外，百濟神州的管線中，還有頗多值得期待的潛在“驚喜時刻”。
在百濟神州的已上市藥物中，以替雷利珠單抗為例，在2023年成功登陸歐洲市場之后，這款抗PD-1單抗即將在2024年迎來另一個關(guān)鍵節(jié)點。
目前，美國FDA正在審評替雷利珠單抗的兩項上市許可申請，用于一線和二線治療的食管鱗狀細胞癌（ESCC）患者。
一旦成功獲批，替雷利珠單抗將成為百濟神州第二款登陸美國市場的創(chuàng)新藥產(chǎn)品。
在百濟神州的在研管線中，其自主研發(fā)的BCL-2抑制劑sonrotoclax，是另一個潛在的“同類最佳”藥物。
在2023年ASH年會上公布的一項數(shù)據(jù)顯示，sonrotoclax聯(lián)合澤布替尼用于初治（TN）CLL/SLL患者，初步治療效果非常優(yōu)異：治療緩解率達到100%，包括深度緩解；在隨訪中，無患者出現(xiàn)疾病進展（100% PFS）。
同時，該聯(lián)合用藥耐受性良好，且未出現(xiàn)腫瘤溶解綜合征（TLS）病例。
Sonrotoclax極有可能成為繼澤布替尼之后，百濟神州在血液瘤治療領(lǐng)域的下一個重磅產(chǎn)品，其臨床和商業(yè)意義都非常巨大：不僅可以通過“BTK+BCL-2”聯(lián)合治療的方式，滿足更多的臨床治療需求，而且有望將澤布替尼的商業(yè)價值周期顯著地延長，二者的協(xié)同價值巨大。
目前，百濟神州已啟動sonrotoclax聯(lián)合澤布替尼治療初治CLL的全球3期臨床試驗，以及其他多項注冊性試驗，在多個國家和地區(qū)已入組超過600例受試者。
除了sonrotoclax以外，百濟神州的在研管線中還有口服BTK蛋白降解劑（BTK-CDAC）、EGFR CDAC、PanKRAS抑制劑、PRMT5抑制劑等多個令人振奮的產(chǎn)品，其管線的布局之廣、儲備之深，在同類企業(yè)中處于明顯的領(lǐng)先地位。
財報顯示，2024年，百濟神州預(yù)計將推動至少10個新分子實體進入臨床。
所以，已經(jīng)取得極大成功的澤布替尼，僅僅只是百濟神州的開山之作，憑借卓越的科研團隊和創(chuàng)新研發(fā)戰(zhàn)略，更多更為宏大的可能性，還在醞釀之中。
后記
創(chuàng)新藥研發(fā)是一場極為殘酷的商業(yè)游戲，最終的成功者，需要在科學(xué)、臨床、管理、商業(yè)等綜合層面構(gòu)筑系統(tǒng)性的優(yōu)勢。
縱觀近10余年來成立的新興藥企，百濟神州毫無疑問是其中最具備系統(tǒng)性優(yōu)勢的代表性企業(yè)之一，在整個市場對于創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)的情緒處于暫時低谷的當下，百濟神州的案例雄辯地說明，在科學(xué)、嚴謹?shù)膽?zhàn)略思想指導(dǎo)之下，堅持創(chuàng)新、抱持長期主義精神，創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)仍然大有可為。
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